Aminoglikozidų atstovai

Pagrindinė aminoglikozidų klinikinė reikšmė yra ligoninių infekcijų, kurias sukelia aerobiniai gram-neigiami patogenai, ir infekcinio endokardito gydymas. Streptomicinas ir kanamicinas yra naudojami tuberkuliozės gydymui. Neomicinas kaip labiausiai toksiškas tarp aminoglikozidų yra taikomas tik viduje ir lokaliai.

Aminoglikozidai turi potencialų nefrotoksinį poveikį, ototoksiškumą ir gali sukelti neuromuskulinę blokadą. Tačiau atsižvelgiant į rizikos veiksnius, vieną paros dozę, trumpus gydymo kursus ir TLM gali sumažinti HP pasireiškimo laipsnį.

Veikimo mechanizmas

Aminoglikozidai turi baktericidinį poveikį, kuris yra susijęs su ribosomų baltymų sintezės pažeidimu. Aminoglikozidų antibakterinio aktyvumo laipsnis priklauso nuo jų didžiausios (didžiausios) koncentracijos kraujo serume. Kartu su penicilinais arba cefalosporinais stebimas sinergizmas kai kurių gramnegatyvių ir gramteigiamų aerobinių mikroorganizmų atžvilgiu.

Veiklos spektras

Geneminoglikozidų II ir III kartoms būdingas nuo dozės priklausomas baktericidinis aktyvumas prieš gramnegatyvius Enterobacteriaceae šeimos mikroorganizmus (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. Ir kt.), Taip pat nefermentuojantys gram-neigiami strypai (P.aeruginosa Acinetobacter spp.). Aminoglikozidai yra aktyvūs prieš stafilokokus, išskyrus MRSA. Streptomicinas ir kanamicinas veikia M. tuberculosis, o amikacinas yra aktyvesnis prieš M. avium ir kitas netipines mikobakterijas. Streptomicinas ir gentamicinas veikia enterokokus. Streptomicinas veikia nuo maro patogenų, tularemijos, bruceliozės.

Aminoglikozidai yra neaktyvūs prieš S. pneumoniae, S. maltophilia, B. cepacia, anaerobus (Bacteroides spp., Clostridium spp. Ir kt.). Be to, identifikuojant šiuos mikroorganizmus galima naudoti S.pneumoniae, S.maltophilia ir B. cepacia atsparumą aminoglikozidams.

Nors in vitro aminoglikozidai yra aktyvūs prieš hemofilą, šigelą, salmonelių, legionelių, klinikinis veiksmingumas gydant infekcijas, kurias sukelia šie patogenai, nebuvo nustatytas.

Farmakokinetika

Prarijus aminoglikozidai praktiškai nėra absorbuojami, todėl jie naudojami parenteraliai (išskyrus neomiciną). Po i / m injekcijos greitai ir visiškai absorbuojama. Didžiausia koncentracija susidaro 30 minučių po infuzijos į veną pabaigos ir 0,5-1,5 valandos po injekcijos į raumenis.

Didžiausia aminoglikozidų koncentracija pacientams skiriasi priklausomai nuo pasiskirstymo tūrio. Pasiskirstymo tūris priklauso nuo kūno svorio, skysčio tūrio ir riebalinio audinio, paciento būklės. Pavyzdžiui, pacientams, sergantiems dideliais nudegimais, ascitu, aminoglikozidų pasiskirstymas padidėja. Priešingai, jis sumažėja dėl dehidratacijos ar raumenų distrofijos.

Aminoglikozidai pasiskirsto ekstraląsteliniame skystyje, įskaitant serumą, abscesų eksudatą, ascitinį, perikardo, pleuros, sinovialinį, limfinį ir peritoninį skysčius. Geba sukurti didelę koncentraciją gero kraujo tiekimo organuose: kepenyse, plaučiuose, inkstuose (kur jie kaupiasi žievės medžiagoje). Maža koncentracija pastebima skreplių, bronchų išskyrų, tulžies, motinos pieno. Aminoglikozidai prastai praeina per BBB. Su uždegimu, meninges, pralaidumas šiek tiek padidėja. Naujagimiai CSF pasiekia didesnę koncentraciją nei suaugusieji.

Aminoglikozidai nėra metabolizuojami, išsiskiria per inkstus glomerulų filtravimu nepakitusios formos, sukeldami didelę koncentraciją šlapime. Išsiskyrimo greitis priklauso nuo paciento amžiaus, inkstų funkcijos ir ligų. Pacientams, sergantiems karščiavimu, jis gali padidėti, o inkstų funkcijos sumažėjimas labai sulėtėja. Vyresnio amžiaus žmonėms dėl sumažėjusio glomerulų filtracijos išsiskyrimas taip pat gali sulėtėti. Visų aminoglikozidų pusinės eliminacijos laikas suaugusiems, kurių inkstų funkcija normali, yra 2-4 valandos, naujagimiams - 5-8 val., Vaikams - 2,5-4 valandos. Inkstų nepakankamumo atveju pusinės eliminacijos laikas gali padidėti iki 70 valandų ar ilgiau.

Nepageidaujamos reakcijos

Inkstai: Nefrotoksinis poveikis gali pasireikšti padidėjusiu troškuliu, reikšmingu šlapimo kiekio padidėjimu arba sumažėjimu, glomerulų filtracijos sumažėjimu ir kreatinino kiekio kraujyje padidėjimu. Rizikos veiksniai: pradinis inkstų funkcijos sutrikimas, vyresnis amžius, didelės dozės, ilgi gydymo kursai, tuo pačiu metu vartojami kiti nefrotoksiniai vaistai (amfotericinas B, polimiksinas B, vankomicinas, kilpiniai diuretikai, ciklosporinas). Kontrolės priemonės: pakartotinė klinikinė šlapimo analizė, kreatinino koncentracijos serume nustatymas ir glomerulų filtracijos skaičiavimas kas 3 dienas (jei šis rodiklis sumažėja 50%, aminoglikozidą reikia nutraukti).

Ototoksiškumas: klausos praradimas, triukšmas, skambėjimas ar „užsikimšimas“ ausyse. Rizikos veiksniai: aukštesnis amžius, pradinis klausos sutrikimas, didelės dozės, ilgi gydymo kursai, tuo pačiu metu vartojami kiti ototoksiniai vaistai. Prevencinės priemonės: klausos funkcijos kontrolė, įskaitant audiometriją.

Vestibulotoksiškumas: prastas judesių koordinavimas, galvos svaigimas. Rizikos veiksniai: pažangus amžius, pradiniai vestibuliariniai sutrikimai, didelės dozės, ilgalaikis gydymas. Prevencinės priemonės: vestibuliarinio aparato funkcijos kontrolė, įskaitant specialius testus.

Neuromuskulinė blokada: kvėpavimo slopinimas iki visiško kvėpavimo raumenų paralyžiaus. Rizikos veiksniai: pradinės neurologinės ligos (parkinsonizmas, myasthenia), raumenų relaksantų vartojimas vienu metu, sutrikusi inkstų funkcija. Pagalba: įvedant kalcio chloridą arba anticholinesterazę.

Nervų sistema: galvos skausmas, bendras silpnumas, mieguistumas, raumenų trūkčiojimas, parestezijos, traukuliai; vartojant streptomiciną, veido ir burnos srityje gali pasireikšti degimo, tirpimo ar parestezijos pojūtis.

Alerginės reakcijos (bėrimas ir kt.) Yra retos.

Retai pastebimos vietinės reakcijos (flebitas su įjungimu / įvedimu).

Indikacijos

Empirinis gydymas (dažniausiai skiriamas kartu su β-laktamais, glikopeptidais arba anti-anaerobiniais vaistais, priklausomai nuo galimų patogenų):

Po trauminio ir pooperacinio meningito.

Egzaminas Spur / Alternatyvus spur / AMINOGLICOSID

Aminoglikozidai

Mycobacterium tuberculosis ir Pseudomonas aeruginosa

enterobakterijos (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp.). Visi grupės vaistai veikia oksacilino jautriąsias stafilokokų padermes ir streptomiciną bei gentamiciną enterokokuose.

Aminoglikozidai skirstomi į tris kartas.

1. Aminoglikozidai I karta: streptomicinas, neomicinas, kanamicinas.

2. Aminoglikozidų II karta: gentamicinas, tobramicinas, sizomicinas.

3. Aminoglikozidų III karta (pusiau sintetinė): amikacinas, netilmicinas.

Aminoglikozidų veikimo mechanizmas Vaistai yra baktericidiniai antibiotikai. Jie negrįžtamai slopina mikroorganizmų baltymų sintezę. Aminoglikozidai patenka į bakteriją per ląstelės sienelę tiek aktyviu transportavimu, tiek pasyvia difuzija.

Po aminoglikozido įsiskverbimo į mikrobo ląstelę, jis prisijungia prie receptorių bakterinės ribosomos 30S subvieneto ir sutrikdo jo sąveiką su t-RNR (ribosomų 30S subvieneto receptoriai, su kuriais jungiasi aminoglikozidai, skiriasi nuo "tetraciklino" receptorių). Kaip rezultatas, baltymų sintezės transliacijos stadijoje nutraukiama aminorūgščių įterpimo į mikroorganizmo polipeptidines grandines seka.

Preparatai taip pat pažeidžia mikroorganizmo citoplazminės membranos funkciją ir struktūrą, kuri lemia amino rūgščių, nukleotidų, kalio jonų išsiskyrimą iš mikrobų ląstelės į aplinką ir dėl to jos mirtį.

Aminoglikozidų pasyvią difuziją į bakterinę ląstelę žymiai sustiprina beta laktamo antibiotikų sukeltos ląstelės sienelės sintezės pažeidimas. Tai paaiškina sintezę beta laktams ir aminoglikozidams, kurie plačiai naudojami klinikinėje praktikoje.

Aktyvus aminoglikozidų transportavimas į ląstelę yra priklausomas nuo deguonies ir yra sunkus anaerobinėmis sąlygomis. Tai paaiškina mažą aminoglikozidų veiksmingumą prieš anaerobinę florą.

Bendrosios naudojimo nuorodos.

Vaistai naudojami empiriniam sepsio gydymui, infekciniam endokarditui, nosokominei (ligoninei) pneumonijai, intraabdomeninėms infekcijoms ir dubens infekcijoms.

Atsižvelgiant į tai, polimikrobinėms žaizdos infekcija, aerobinių-anaerobinis sudėtis mikrobų asociacijos su įvairių formų peritonito, aminoglikozidai dažnai, susietomis su šioms ligoms gydyti su beta-laktaminiams antibiotikams (C "antipsevdomonadnymi" yra penicilinų ir cefalosporinų III-IV karta) ir anti-anaerobines agentų (metronidazolio, linkozamidai).

Aminoglikozidai I karta, pirmosios kartos preparatai iš esmės prarado savo klinikinę reikšmę kaip būdą gydyti infekcijas, kurias sukelia sąlyginai patogeniška flora, dėl didelio toksiškumo Aminoglikozidai II ir III kartos. II ir III kartos gentims būdingas didesnis aktyvumas prieš Enterobacteriaceae šeimos mikroorganizmus ir aktyvumą (be pirmosios kartos preparatų) nefermentuojančių gramnegatyvių strypų (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.) Atžvilgiu. Tuo pačiu metu dauguma šios kartos vaistų neturi įtakos mikobakterijų tuberkuliozei.

Beveik visi grupės vaistai turi nedidelį intervalą tarp veiksmingų ir toksiškų koncentracijų kraujyje.

Pagrindiniai aminoglikozidų toksinio poveikio pasireiškimai yra šie:

ototoksinis poveikis (klausos sutrikimas, visiškas kurtumas, spengimas ausimis);

- vestibulotoksiškumas (galvos svaigimas, spontaniškas ir sukeltas nistagmas, nesuderinamumas);

- nefrotoksiškumas (glomerulų filtracijos sumažėjimas, proteinurija, padidėjęs kreatininas ir kraujo karbamidas, oligūrija);

- neuromuskulinės blokados atsiradimas (greičiausiai, kai aminoglikozidai greitai vartojami į veną didelėmis dozėmis). Ši komplikacija sukelia kvėpavimo slopinimą (kartais nustoti kvėpuoti) dėl kvėpavimo raumenų pablogėjimo. Neuromuskulinės blokados pavojus padidėja tuo pat metu vartojant su anestetikais, raumenis atpalaiduojančiais vaistais, perkeliant didelius citratinio kraujo kiekius.

Aminoglikozidai

Į aminoglikozidus įeina antibakteriniai vaistai, susidedantys iš amino cukrų, prijungtų prie aglikono fragmento glikozidiniu ryšiu. Pirmasis šios klasės atstovas, streptomicinas, buvo gautas 1943 m. Vėliau buvo gauti daug pažangesnių aminoglikozidų preparatų iš Actinomyces genties spindulinių grybų (iš vienos iš šios genties atstovų ir streptomicino buvo išskirti), kurio antimikrobinio aktyvumo spektras labai skiriasi. Dėl šios priežasties buvo būtina klasifikuoti visus esamus aminoglikozidinius antibiotikus pagal kartas:

  • I karta: monomitsinas, neomicinas, streptomicinas, kanamicinas;
  • II karta: gentamicinas, tobramicinas, sizomicinas;
  • III karta: netilmicinas, amikacinas.

Pirma karta yra mažiausiai pageidautina, atsižvelgiant į santykinai siaurą veiklos spektrą ir ryškesnį toksiškumą.

Veikimo mechanizmas

Baktericidinis poveikis atsiranda dėl baltymų sintezės pašalinimo bakterinėje ląstelėje (blokas t-RNR prijungimo prie ribosomų subvienetų lygiu).

Veiklos spektras

Jis yra labai jautrus aminoglikozidams: Gr (-) mikroorganizmai, turintys įtakos įvairioms virškinimo trakto dalims (shigella, salmonella, E. coli, enterobacter, proteus ir kt.), Taip pat tuberkuliozės sukėlėjas. Pirmosios kartos aminoglikozidai šiuo metu plačiai naudojami pastarųjų gydymui, nes šių vaistų veiksmingumas šiuo atveju išlieka labai didelis. Aminoglikozidų II ir III kartoms būdingas didelis antiseptinis aktyvumas.

Gr (+) kokai ir kai kurie Gr (-) kokai (meningokokai, gonokokai) jautrūs aminoglikozidams.

Svarbu prisiminti, kad visiškai netinkama gydyti aminoglikozidus ne ligoninės formos pneumonijos formoms (ši antibiotikų klasė neturi įtakos pneumokokams), taip pat anaerobų sukeltos infekcijos.

Dažniausiai aminoglikozidai skiriami sunkioms Gy (-) aerobų sukeltoms infekcijų formoms:

  • sepsis;
  • meningitas (įskaitant vaikus dėl sveikatos priežasčių);
  • tularemija, bruceliozė, tuberkuliozė, maras, BAC-endokarditas;
  • nosokominė pneumonija;
  • šlapimo takų infekcijos (atsargiai, kai yra inkstų funkcijos sutrikimas) ir kiti dubens organai kartu su anti-anaerobiniais antibiotikais.

Siekiant sustiprinti poveikį, aminoglikozidai dažnai skiriami kartu su beta laktamais. Pagrindinis aminoglikozidinių antibiotikų trūkumas yra jų didelis toksiškumas. Labiausiai ryškus oto ir nefrotoksinis poveikis. Be to, šis poveikis vaikams vystosi greičiau. Ilgalaikis aminoglikozidų vartojimas yra visiškai nepataisomas. Be to, ši antibiotikų klasė gali sustiprinti kitų vaistų toksiškumą (kilpiniai diuretikai, vietiniai anestetikai, raumenų relaksantai). Visa tai leidžia tik protingai ir racionaliai naudoti aminoglikozidus suaugusiems ir vaikams - tik dėl sveikatos priežasčių.

Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas aminoglikozidams, akustiniam neuritui, nėštumui ir žindymui, ūminis inkstų nepakankamumas, myasthenia gravis.

Klasės atstovai

Streptomicinas (streptomicinas) - pirmosios kartos aminoglikozidas. Dėl didelės ototoksiškumo jis šiuo metu yra labai ribotas. Negalima prarasti reikšmės tuberkuliozės (pasirinkto antibiotiko), bruceliozės ir maro gydymui.

Kanamicinas (Canamycinum) - iš esmės yra modifikuota streptomicino versija. Yra monosulfato ir sulfato pavidalu. Abi kanamicino druskos yra mažiau toksiškos nei streptomicinas, bet vis dar nėra antibiotikai, pasirenkami tuberkuliozei gydyti. Kanamicinas yra naudojamas, jei Koch pasipriešina antisuberkuliozės narkotikų I ir II eilėms. Jis veikia gerai ir Gr (-), ir Gr (+) floroje, bet jei jis yra paskirtas, jis daugiausia skirtas sunkioms Gr (-) infekcijoms gydyti. Jis yra neveiksmingas prieš anaerobus, grybus ir pirmuonius.

Gydymo kanamicinu trukmė priklauso nuo ligos tipo. Ūminiuose infekciniuose procesuose vaistas vartojamas iki 1 savaitės; su lėtiniu - iki 20 dienų. Su tuberkulioze gydymo trukmė gali būti ilgesnė nei mėnuo.

Gamybos būdas: milteliai buteliukuose, skirti 500 arba 1000 mg parenteralinių tirpalų, pagamintų kanamicino monosulfato (125 000 arba 250 000 TV), paruošimui; 5 arba 10 ml ampulės, kuriose yra 5% kanamicino monosulfato tirpalo; 125 arba 250 mg tabletės.

Gentamicino sulfatas (Gentamycini sulfas) yra tipiškas II kartos aminoglikozidų atstovas. Mažiau toksiška nei streptomicinas. Jis gali būti naudojamas tiek vietiniu, tiek parenteriniu būdu. Į raumenis ar į veną skiriamas vaistas, įskaitant ir kartu su nosokomine pneumonija, patvirtinus jautrumą gentamicino florai, sukeliančiai ligą. Vietoje, gentamicinas naudojamas kaip kremas gydant strepto-stafilodermiją, furunkulozę; su infekciniais akių pažeidimais - akių lašų pavidalu. Didžiausia gydymo gentamicinu trukmė neturi viršyti 14 dienų.

Išleidimo būdas: milteliai buteliukuose, skirti paruošti 80 mg parenteralinius tirpalus; 2 ml ampulės, kuriose yra 10 000, 20 000, 40 000, 60 000 arba 80 000 TV gentamicino; 0,1% tepalas 15, 30, 40 arba 80 g mėgintuvėliuose; 0,3% akių lašų 1,5 ml mėgintuvėliuose.

Amikacino sulfatas (Amikacini sulfas) yra geriausias aminoglikozidas (III karta), atsižvelgiant į jo naudojimą ir toksiškumą. Naudojamas parenteraliai sunkioms pilvo ertmės infekcijoms, dubens organams, kvėpavimui (nosokominei pneumonijai). Efektyvus infekciniuose procesuose, kuriuos sukelia Pseudomonas aeruginosa. Gydant tuberkuliozę yra atsarginis vaistas. Pagrindinis narkotikų trūkumas: didelės išlaidos.

Dienos dozė: ne daugiau kaip 1,5 g per parą. Maksimali kursų trukmė yra 10 dienų. Be galimo klausos sutrikimo ir inkstų funkcijos, amikacinas gali slopinti kraujodaros sistemą. Kontraindikacijų sąrašas panašus į visas aminoglikozidų kartas.

Išleidimo formos: milteliai injekciniams tirpalams ruošti 100, 250 arba 500 mg; 12,5% arba 25% tirpalas 2 ml ampulėse; 5% gelis 30 g mėgintuvėliuose.

Farmakologinė grupė - aminoglikozidai

Nepriskiriami pogrupių preparatai. Įgalinti

Aprašymas

Aminoglikozidai (aminoglikozidaminociklitoliai) yra natūralių ir pusiau sintetinių antibiotikų grupė, panaši į cheminę struktūrą, antimikrobinio aktyvumo spektrą, farmakokinetines savybes ir šalutinio poveikio spektrą. Šios grupės junginio bendras pavadinimas "aminoglikozidai" buvo gautas, kai yra molekulėje esančių amino cukrų, sujungtų glikozidine jungtimi su aglikono fragmentu - heksoze (aminociklitoliu). Heksozę sudaro streptininas (streptomicinas) arba 2-deoksi-D-streptaminas (likusieji aminoglikozidai). Skirtingų aminoglikozidų amino cukrų likučių skaičius skiriasi. Pavyzdžiui, neomicine yra 3 iš jų, kanamicinu ir gentamicinu - 2. Šiuo metu aminoglikozidų grupėje yra daugiau kaip 10 natūralių antibiotikų, pagamintų Actinomyces spindulinių grybų (neomicino, kanamicino, tobramicino ir kt.), Micromonospora (gentamicino ir kt.) Ir kelių pusiau sintetinių, gautas jų pagrindu (pvz., amikacinas - yra kanamicino A darinys ir gaunamas iš jo). Aminoglikozidų grupėje taip pat yra struktūriškai panašus natūralus aminociklitolio antibiotikas spektinomicinas, kuriame nėra aminosacharidų.

Antibiotikų aminoglikozidų veikimo mechanizmas susijęs su negrįžtamu baltymų sintezės slopinimu ribosomų lygiu jautriuose mikroorganizmuose. Skirtingai nuo kitų baltymų sintezės inhibitorių, aminoglikozidai neturi bakteriostatinių, bet baktericidinių veiksmų. Aminoglikozidai patenka į bakterijų ląsteles pasyviai difuzija per išorinės membranos poras ir aktyviu transportavimu. Aminoglikozidų pernešimas per citoplazminę membraną priklauso nuo elektronų perdavimo kvėpavimo grandinėje, šiuo etapu, kai jie patenka į ląstelę, vadinamąjį. I etaloninė fazė yra ribojama. Aminoglikozidų pernešimas per citoplazminę membraną sulėtėja arba visiškai blokuojamas esant Ca2 + arba Mg 2+ jonams, esant hiper-osmolinei terpei, esant mažoms pH vertėms ir anaerobinėmis sąlygomis. Pavyzdžiui, aminoglikozidų antibakterinis aktyvumas žymiai sumažėja anaerobinėje absceso terpėje ir hiperosmoliniame rūgšties šlapime.

Po įsiskverbimo į ląstelę, aminoglikozidai jungiasi prie specifinių receptorių baltymų bakterijų ribosomų 30S subvienete. 30S subvienetas susideda iš 21 baltymo ir vienos 16S rRNR molekulės (ribosomos RNR). Pavyzdžiui, mažiausiai trys baltymai ir, galbūt, 16S rRNR dalyvauja streptomicino prisijungimu prie ribosomų. Aminoglikozidai slopina ribosominės baltymų sintezę keliais būdais: 1) antibiotikai prisijungia prie ribosomos 30S subvieneto ir sutrikdo baltymų sintezės inicijavimą, nustatydami kompleksą, sudarytą iš 30S ir 50S subvienetų, inicijuojančiame mRNR kodone; tai sukelia neįprastų iniciatorių kompleksų (vadinamųjų monosomų) kaupimąsi ir tolesnio vertimo nutraukimą; 2) prisijungus prie ribosomo 30S subvieneto, aminoglikozidai pažeidžia RNR informacijos skaitymą, kuris veda prie ankstyvo ribosominio komplekso transliacijos nutraukimo ir atskyrimo nuo baltymo, kurio sintezė nėra baigta; 3) be to, aminoglikozidai auga polipeptidinėje grandinėje sukelia atskirų aminorūgščių pakeitimus, todėl susidaro defektiniai baltymai.

Nenormalių baltymų, įterptų į citoplazminę membraną, sintezė gali sutrikdyti jo struktūrą, pakeisti pralaidumą ir paspartinti aminoglikozidų įsiskverbimą į ląstelę. Šis aminoglikozidų transportavimo etapas - vadinamasis. II etapas. Palaipsniui sunaikinus citoplazminę membraną, jonai, didelės molekulės ir baltymai palieka bakterinę ląstelę. Baktericidinį aminoglikozidų poveikį tikriausiai lemia tai, kad defektinių polipeptidų susidarymas ir normalių baltymų sintezės slopinimas mikrobinėje ląstelėje sukelia svarbių ląstelių funkcijų, kurios palaiko jo gyvybingumą, pažeidimą. bakterijų citoplazminės membranos struktūros ir funkcijos sutrikimui ir galiausiai lemia ląstelių mirtį.

Istorinis pagrindas. Aminoglikozidai yra vienas pirmųjų antibiotikų. Pirmąjį aminoglikozidą, streptomiciną, išskyrė Z.A. Waksmanas ir jo kolegos 1943 m. Iš spindulinio grybelio Streptomyces griseus. Streptomicinas buvo pirmasis chemoterapinis agentas, plačiai naudojamas tuberkuliozei gydyti, įskaitant tuberkuliozinį meningitą.

1949 m. Waxman ir Lechevalier buvo izoliuoti nuo Streptomyces fradiae neomicino kultūros. Kanamicinas, antibiotikas, kurį gamina Streptomyces kanamyceticus, pirmą kartą buvo gautas Umezawa ir jo bendradarbiai Japonijoje 1957 m. Gentamicinas, antibiotikas, pagamintas Micromonospora genties aktinomicetais, pirmą kartą buvo tiriamas ir aprašytas M. Weinstein ir jo bendradarbiai 1963 m. 70-aisiais klinikinėje praktikoje.

Netilmicinas panašus į gentamiciną ir tobramiciną. Tačiau etilo grupės pridėjimas į amino grupę 2-dezoksisterptamino žiedo pirmojoje padėtyje apsaugo molekulę nuo fermentinio degradacijos. Šiuo atžvilgiu netilmiciną neaktyvuoja daugelis gentamicino ir tobramicino atsparių bakterijų. Netilmicinas turi mažiau ryškų ototoksinį poveikį, palyginti su kitais aminoglikozidais.

Yra įvairių aminoglikozidų klasifikacijų, t. dėl narkotikų įvedimo į medicinos praktiką, antimikrobinio aktyvumo spektro, mikroorganizmų antrinio atsparumo jiems ypatumų sekos.

Taigi, pagal vieną iš klasifikacijų, pirmoji grupė jungia pirmuosius natūralius aminoglikozidus, kurie buvo naudojami infekcinėms ligoms gydyti: streptomiciną, neomiciną, monomiciną (paromomiciną), kanamiciną. Antroje grupėje yra modernesnių gamtinių aminoglikozidų: gentamicinas, sisomicinas, tobramicinas. Trečiąją grupę sudaro pusiau sintetiniai aminoglikozidai: amikacinas, netilmicinas, izepamicinas (dar neįregistruotas Rusijoje).

Pagal I.B. Mikhailovas (remiantis veikimo spektru ir atsparumo atsiradimo ypatumais) yra keturios kartos aminoglikozidai:

I karta: streptomicinas, neomicinas, kanamicinas, monomicinas.

II karta: gentamicinas.

III karta: tobramicinas, amikacinas, netilmicinas, sizomicinas.

IV karta: izepamitsin.

Aminoglikozidų antibiotikai turi platų antimikrobinio poveikio spektrą. Jie yra ypač veiksmingi prieš aerobinę gramnegatyvinę florą, t. Enterobacteriaceae, įskaitant Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Serratia spp., Enterobacter spp. Aktyvus kitų šeimų gram-neigiamų strypų, įskaitant Acinetobacter spp., Moraxella spp., Pseudomonas spp. Tarp gramteigiamų bakterijų, daugiausia gramteigiami kokai yra Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis.

Individualūs aminoglikozidai skiriasi aktyvumo ir spektro spektru. I generacijos aminoglikozidai (streptomicinas, kanamicinas) yra labiausiai aktyvūs prieš M. tuberculosis ir kai kurias netipines mikobakterijas. Monomicinas yra mažiau aktyvus kai kuriuose gram-neigiamuose aerobuose ir stafilokokuose, bet yra aktyvus prieš kai kuriuos pirmuonius.

Visi II ir III kartų aminoglikozidai, priešingai nei I kartos aminoglikozidai, veikia Pseudomonas aeruginosa. Pagal antibakterinio poveikio laipsnį prieš Pseudomonas aeruginosa padermes tobramicinas yra vienas aktyviausių aminoglikozidų.

Antimikrobinis sizomicino spektras yra panašus į gentamicino spektrą, tačiau sisomicinas yra aktyvesnis už gentamiciną skirtingoms Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp.

Spektinomicinas yra aktyvus in vitro daugeliui teigiamų ir gramneigiamų mikroorganizmų, tačiau jo aktyvumas prieš gonokokus, įskaitant peniciliną atsparius padermes, yra kliniškai svarbus. Klinikinėje praktikoje spektinomicinas naudojamas kaip alternatyvus gydymas gonorėja pacientams, kuriems yra padidėjęs jautrumas penicilinui, arba gonokokų atsparumui penicilinui ir kitiems vaistams.

Vienas iš efektyviausių aminoglikozidų yra amikacinas. Amikacinas yra kanamicino A darinys, turintis platų aktyvumo spektrą, palyginti su kitais aminoglikozidais, įskaitant aerobines gram-neigiamas bakterijas (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli ir kt.) Ir Mycobacterium tuberculosis. Amikacinas yra atsparus fermentams, kurie inaktyvuoja kitus aminoglikozidus, ir gali išlikti aktyvūs prieš tobramiciną, gentamiciną ir netilmiciną atsparius Pseudomonas aeruginosa padermes. Pagal kai kuriuos duomenis, empirinio gydymo neatidėliotinais atvejais atveju, amikacinas yra labiausiai pageidautinas Daugiau kaip 70% gramnegatyvių ir gramteigiamų bakterijų padermių yra jautrios jo veiklai. Tuo pačiu metu būtina naudoti kitas aminoglikozidus sunkiomis sąlygomis tik patvirtinus išskiriamų mikroorganizmų jautrumą gentamicinui ir kitiems šios grupės vaistams, kitaip gydymas gali būti neveiksmingas.

Streptococcus spp. Vidutiniškai jautrus arba atsparus aminoglikozidams, dauguma intracelulinių mikroorganizmų yra atsparūs anaerobams: Bacteroides spp., Clostridium spp. Isepamicinas (aminoglikozidų IV karta) papildomai veikia Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp., Nocardia spp.

Aminoglikozidai gali turėti po antibiotikų poveikį, kuris priklauso nuo mikroorganizmo padermės ir infekcijų koncentracijos vaistų koncentracijos.

Ilgalaikis ir plačiai paplitęs aminoglikozidų naudojimas paskatino (maždaug 70-ųjų viduryje) daugelio mikroorganizmų padermių pasipriešinimą. Nustatyti trys galimi atsparumo vaistams bakterijose mechanizmai:

1) fermentinė inaktyvacija - antibiotikus modifikuojančių bakterijų fermentų gamyba;

2) citoplazminės membranos pralaidumo mažinimas (ląstelių transportavimo sistemų sutrikimas);

3) veikimo tikslo modifikavimas - bakterinės chromosomos 30S subvienetas (subvieneto receptoriaus baltymas 30S gali būti nebuvęs arba gali būti pakeistas dėl chromosomų mutacijos).

Apibūdinamas ketvirtasis aminoglikozidų atsparumo mechanizmas - vadinamasis. natūralus atsparumas. Taigi, anaerobinėmis sąlygomis egzistuojantys fakultatyviniai mikroorganizmai paprastai atsparūs aminoglikozidams ląstelėje jie neturi priklausomų nuo deguonies.

Įgyto pasipriešinimo pagrindas dažnai yra aminoglikozido inaktyvavimas bakterijų fermentais. Tai yra pagrindinė atsparumo žarnyno grupėje bakterijų, kuri yra kontroliuojama plazmidėmis, tipas.

Nustatytos trys aminoglikozidų destrukcinių / modifikuojančių fermentų (vadinamųjų aminoglikozidų modifikuojančių fermentų, AGMP) klasės: acetiltransferazė (priimta santrumpa AAC), fosfotransferazė (APH), nukleotidiltransferazė (adenil-transferazė, ANT). Kiekvienas fermentas yra kelių tipų. Yra žinoma daugiau nei 50 AGMP. Yra bent 4 AAC tipai, ne mažiau kaip 5 ANT tipai, daugiau kaip 10 tipų APH. Acetiltransferazės veikia amino grupes, o fosfotransferazės ir nukleotidilransferazės veikia aminoglikozido molekulės hidroksilo grupes. Dėl acetilinimo, fosforilinimo ir adenilinimo procesų pasikeičia antibiotikų molekulės struktūra, kuri neleidžia jam kontaktuoti su bakterine ribosoma, todėl aminoglikozidas neslopina baltymų sintezės ir ląstelė išlieka gyvybinga.

Inaktyviuosius fermentus koduoja plazmidiniai genai, kurie perduodami daugiausia konjugacijos metu. Plačiai pasiskirstęs atsparumas plazmidams, ypač tarp ligoninių mikroorganizmų padermių, žymiai apriboja aminoglikozidų naudojimą. Atsparumas bakterinių fermentų poveikiui yra amikacinas (dėl šalutinių radikalų).

AHMP yra lokalizuotos periplazminėje ląstelių erdvėje ir nėra išskiriamos į ekstraląstelinę erdvę. Didžiausias AGMP skaičius būdingas gramnegatyvinėms bakterijoms ir lemia kryžminio atsparumo vystymąsi aminoglikozidų grupėje. Modifikuojančių fermentų skaičius gramteigiamose bakterijose yra daug mažesnis.

Manoma, kad aminoglikozido sintezė neįmanoma, nes bakterinių fermentų jie nebus inaktyvuojami, nes yra ryšys tarp antibiotiko bakterinio aktyvumo ir jo struktūroje esančių modifikuotų funkcinių grupių.

Antrinis atsparumas aminoglikozidams mikroorganizmuose sparčiai vystosi - „streptomicino“ tipo atsparumas. Aminoglikozidų derinys su beta laktamais gali užkirsti kelią atsparumo mikrobams atsiradimui gydymo metu dėl antibakterinio poveikio sinergijos.

Aminoglikozidai I karta yra veikiami 15 fermentų, II kartos - 10 fermentų, 3 fermentai gali veikti aminoglikozidų III ir IV kartoms. Šiuo atžvilgiu, jei infekcinės ligos gydymas pasirodė esąs neveiksmingas III kartos vaistas, nėra prasmės skirti aminoglikozidų I ar II kartoms.

Mikroorganizmų atsparumas aminoglikozidams dėl ribosomų struktūros pokyčių yra gana retas (išskyrus streptomiciną). Ribosomų modifikavimas yra atsparus streptomicinui 5% Pseudomonas aeruginosa padermių ir pusėje Enterococcus spp. Tokiems enterokokų kamienams streptomicino ir penicilinų derinys in vitro neturi sinerginio poveikio, tačiau šie mikroorganizmai paprastai jautrūs gentamicino ir penicilinų deriniui, nes gentamicinas neturi tokio atsparumo mechanizmo mechanizmo.

Yra streptomicino priklausomų bakterijų, kurios naudoja šią medžiagą augimui. Šis reiškinys siejamas su mutacija, lemiančia receptoriaus baltymo P12 pokyčius.

Visų aminoglikozidų farmakokinetika yra maždaug tokia pati. Aminoglikozidų molekulės yra labai poliariniai junginiai, todėl jie blogai tirpsta lipiduose, todėl, vartojant per burną, jie iš esmės nėra absorbuojami iš virškinimo trakto (mažiau nei 2% patenka į sisteminę kraujotaką). Tačiau užkrečiamosiose virškinimo trakto ligose padidėja absorbcija, todėl ilgalaikis nurijimas gali sukelti aminoglikozido kaupimąsi ir toksiškų koncentracijų atsiradimą. Pagrindiniai aminoglikozidų vartojimo būdai sistemiškai vartojami IM / IV. Aminoglikozidų prisijungimas prie kraujo baltymų yra mažas ir skiriasi priklausomai nuo šios grupės vaistų nuo 0 iki 30% (pvz., Tobramicinas praktiškai nėra prijungtas prie baltymų). Laikas pasiekti Cmaks su intramuskuliniu aminoglikozidų vartojimu - 1–1,5 val. Pacientams, sergantiems sunkia liga, ypač su šoku, absorbcija po injekcijos į raumenis gali sulėtėti dėl nepakankamo kraujo patekimo į audinius. Terapinės koncentracijos kraujyje sulaikymo laikas, vartojamas kas 8 valandas, yra maždaug 8–10 valandų, pasiskirstymo tūris (0,15–0,3 l / kg) artimas ekstraląstelinio skysčio tūriui ir sudaro 25% liesos kūno masės. Dėl jų poliškumo, aminoglikozidai neprasiskverbia į daugumą ląstelių. Jie skirstomi daugiausia kraujo plazmoje ir ekstraląsteliniuose skysčiuose (įskaitant absceso skystį, pleuros išsiskyrimą, ascitinį, perikardo, sinovialinį, limfinį ir peritoninį skysčius), išskyrus smegenų skystį. Terapinėse koncentracijose suaugusiems pacientams aminoglikozidai nepatenka per kraujo ir smegenų barjerą, o krūtinės uždegimas padidėja. Pavyzdžiui, jei nėra uždegimo, aminoglikozido koncentracija smegenų skystyje gali būti mažesnė nei 10% serumo, o meningitas gali siekti 20-50% kraujo kiekio. Naujagimiai koncentracija smegenų skystyje yra didesnė nei suaugusiųjų. Tačiau organizme yra audinių, į kuriuos gerai įsiskverbia aminoglikozidiniai antibiotikai ir kur jie kaupiasi ląstelėse. Tai organai, turintys gerą kraujo tiekimą - kepenys, inkstai (kaupiasi žievėje), vidinės ausies audiniai. Taigi aminoglikozidų koncentracija vidinėje ausyje ir inkstuose gali būti 10 ar daugiau kartų didesnė už jų plazmos lygį. Polimorfonukleukozituose aminoglikozidai randami koncentracijose, kurios sudaro apie 70% ekstraląstelinių koncentracijų. Aminoglikozidai praktiškai nėra biotransformuojami. Inkstai išskiria nepakeistą glomerulų filtraciją, sukeldami didelę koncentraciją šlapime. Kai aminoglikozidai vartojami per burną, 80–90% išsiskiria su išmatomis nepakitusios formos. Maža koncentracija randama tulžyje, motinos piene, bronchų išskyrose. T1/2 nuo kraujo suaugusiems, kurių inkstų funkcija normali, yra maždaug 2–2,5 valandos; vaikams šis laikas yra ilgesnis (dėl išsiskyrimo mechanizmų nesubrendimo). Taigi, pirmųjų gyvenimo dienų naujagimiams T1/2 gali būti iki 15–18 val., sutrumpinti iki 21 gyvenimo dienos iki 6 valandų1/2 padidėja su inkstų nepakankamumu (7 ar daugiau kartų). Perdozavus ar kaupiant aminoglikozidus, hemodializė ir peritoninė dializė yra veiksmingos.

Pagrindinės aminoglikozidų vartojimo indikacijos yra sunkios sisteminės infekcijos, kurias sukelia daugiausia aerobinės gram-neigiamos bakterijos ir stafilokokai (gentamicinas, netilmicinas, amikacinas, tobramicinas ir kt.). Aminoglikozidai kartais nustatomi empiriškai monoterapijos forma, dažniau - jei įtariama mišri etiologija - jie vartojami kartu su beta laktamais ir vaistais, veikiančiais prieš anaerobus (pavyzdžiui, linkozamidais).

Aminoglikozidai turi siaurą terapinį diapazoną ir yra toksiškesni junginiai nei kitos antibiotikų grupės, todėl jie turėtų būti skirti tik sunkioms ligoms, ir tik tais atvejais, kai mažiau toksiškų antibakterinių medžiagų yra neveiksmingos arba dėl kokių nors priežasčių yra kontraindikuotinos.

Aminoglikozidai gali būti nurodomi gydant ligoninę (nosokominis, nosokominis, iš graikų. Nosokomeo - rūpintis ligoniais), skirtingos lokalizacijos infekcijos, veiksmingos bakteremijos, sepsio, neutropenijos, endokardito, osteomielito, obstrukcinių skausmų atvejais, pacientams, sergantiems neutropenija, endokarditu, osteomielitu, obstrukciniais skausmais, obstrukciniais skausmais, obstrukciniu skausmu, pacientams, sergantiems neutropenija;, abscesas pilvo ertmėje). Urologijoje šie vaistai (dažniausiai ligoninėje) naudojami gydant komplikuotas šlapimo sistemos infekcijas (sunkias pielonefrito, perinefrito, urosepsio, inkstų angliavandenių formas). Aminoglikozidai vartojami pooperacinių pūlingų komplikacijų gydymui po operacijų su kaulais ir sąnariais, siekiant išvengti infekcijų pacientams, sergantiems neutropenija.

Aminoglikozidai skirti pavojingoms infekcinėms ligoms gydyti, įskaitant maras ir tularemija (ypač streptomicinas).

Aminoglikozidai naudojami kombinuotoje tuberkuliozės terapijoje: streptomicinas yra vienas iš pagrindinių kovos su tuberkulioze narkotikų, jis taip pat naudojamas gydyti kai kurias retas infekcijas; kanamicinas ir amikacinas yra vaistai nuo tuberkuliozės.

Pagal specialias indikacijas (žarnyno infekcijos, selektyvus žarnyno dezaktyvavimas), aminoglikozidai vartojami per burną (neomicinas, kanamicinas).

Privalomos aminoglikozidų paskyrimo sąlygos yra:

- griežtas dozės apskaičiavimas, atsižvelgiant į kūno svorį, paciento amžių, inkstų funkciją, lokalizaciją ir infekcijos sunkumą;

- dozavimo režimo laikymasis;

- stebėti medžiagos koncentraciją kraujyje;

- kreatinino koncentracijos plazmoje nustatymas (dėl T padidėjimo)1/2 inkstų nepakankamumas);

- audiometrija prieš ir po gydymo.

Oftalmologijoje aminoglikozidai (amikacinas, gentamicinas, neomicinas, netilmicinas, tobramicinas) yra vietiškai naudojami instillacijų, subkonjunktyvinių ir intravitrealių injekcijų, taip pat sistemiškai. Tirpalai vietiniam vartojimui ruošiami ex tempore. Aminoglikozidai gana gerai praeina per hematoftalminę barjerą. Naudojant sisteminį poveikį, terapinė drėgmės koncentracija priekinėje kameroje ir stiklakūnyje pasiekiama lėtai (1–2 val.). Įkišant į konjunktyvo maišelį, jie praktiškai netenka sisteminės absorbcijos, jie randami terapinėje koncentracijoje ragenos, priekinės kameros drėgmės ir stiklakūnio stromoje 6 valandas.

Nuorodos dėl aminoglikozidų skyrimo oftalmologinėje praktikoje yra tokios infekcinės ir uždegiminės ligos: blefaritas, konjunktyvitas, keratokonjunktyvitas, bakterinis keratitas, dakrokistitas, uveitas ir pan. Naudoti aminoglikozidus taip pat profilaktikai pooperacinių ir po trauminių infekcinių komplikacijų prevencijai. Streptomicinas yra efektyviausias gydant tuberkuliozinį akių pažeidimą.

Specialios vietinės gentamicino, tobramicino ir neomicino formos buvo sukurtos vietiniam oftalmologijos ir otolaringologijos tyrimui dėl pūlingos bakterinės infekcijos. Infekcijoms su ryškia uždegimine ir alergine sudedamąja dalimi yra veiksmingos lecforms, t. Y. tepalas su papildomu deksametazono arba betametazono kiekiu.

Visi aminoglikozidiniai antibiotikai pasižymi būdingomis toksiškomis savybėmis - ototoksiškumu (cochleariniu ir vestibuliariniu), nefrotoksiškumu ir retai neurotoksiniu poveikiu, atsirandančiu dėl neuromuskulinės blokados.

Dažniau nefro- ir ototoksiškumas pasireiškia vaikams, pagyvenusiems pacientams, kurių pradinė inkstų funkcija ir klausa. Tačiau nefrotoksinio poveikio vaikams iki trijų mėnesių gyvenimo trukmė yra mažesnė nei suaugusiems, nes antibiotiko aminoglikozido surinkimo mechanizmas pagal inkstų epitelio šepečių sieną dar nėra pakankamai išplėtotas.

Remiantis gyvūnų ir žmonių tyrimais, aminoglikozidinių antibiotikų nefrozė ir ototoksiškumas priklauso nuo to, kad jie kaupiasi didelėse koncentracijose inkstų žievės, taip pat vidinės ausies endolimph ir perilimfų.

Aminoglikozidų ototoksiškumas yra sunkus jų šalutinio poveikio pasireiškimas. Medžiagos kaupimasis Corti organo išorinėse ir vidinėse plaukų ląstelėse lemia jų pokyčius. Atvirkštinė medžiagos difuzija į kraują yra lėta. T1/2 aminoglikozidai iš vidinių ausų skysčių 5-6 kartus daugiau nei T1/2 iš kraujo. Didėjant aminoglikozido koncentracijai kraujyje, padidėja ototoksiškumo rizika.

Nuolatinių klausos ir vestibuliarinių sutrikimų sunkumas priklauso nuo pažeistų plaukų ląstelių skaičiaus ir didėja gydymo trukme. Pakartotinai vartojant aminoglikozidus, vis daugiau plaukų ląstelių miršta, galiausiai tai gali sukelti kurtumą. Plaukų ląstelių skaičius su amžiumi mažėja, todėl ototoksinis poveikis labiau tikėtinas vyresnio amžiaus pacientams.

Nors visi aminoglikozidai gali sukelti tiek klausos, tiek vestibuliarinius sutrikimus, tam tikrų vaistų ototoksinis poveikis yra iš dalies selektyvus. Taigi, streptomicinas ir gentamicinas paprastai sukelia vestibuliarinius sutrikimus; amikacinas, kanamicinas ir neomicinas - klausos, tobramicinas - abu. Ototoksinio poveikio dažnį sunku įvertinti. Pagal audiometrijos vidurkį jis yra 10–25%. Vaikų cochleariniai sutrikimai gali pasireikšti kaip kurtumas, o vaikai iki 1 metų - kurtumas. Plėtojant ototoksinį poveikį, pradžioje sutrikdomas aukštų dažnių (daugiau nei 4000 Hz) suvokimas, kurį galima aptikti naudojant audiometriją, tada atsiranda negrįžtamas klausos praradimas, kuris yra pastebimas pacientui.

Kadangi pradiniai ototoksiškumo požymiai yra grįžtami, pacientai, vartojantys didelės dozės aminoglikozidų antibiotikus ir (arba) ilgą laiką, turi būti atidžiai stebimi. Tačiau po to, kai antibiotikas nutraukiamas, klausos praradimas gali pasireikšti keletą savaičių.

Naudojant parenteraliai, labiausiai ototoksichny: neomicinas> monomitsinas> kanamicinas> amikacinas.

Vestibuliariniai sutrikimai gali pasireikšti kaip galvos svaigimas, sutrikęs motorinis koordinavimas, eisenos pokyčiai ir pan. Vestibuliarinių sutrikimų rizika yra ypač didelė vartojant streptomiciną: pagal tyrimus kliniškai reikšmingi negrįžtami vestibuliariniai sutrikimai pasireiškė 20% pacientų, vartojusių 500 mg streptomicino 2 kartus per parą 2 kartus per dieną 4 savaitės.

Aminoglikozidų nefrotoksiškumas priklauso nuo to, kad jie selektyviai kaupiasi inkstų žievės sluoksnio epitelio ląstelėse ir gali sukelti struktūrinius ir funkcinius proksimalinio tubulio pokyčius. Esant vidutinėms dozėms, vamzdinis epitelis išsipučia, pasižymi dideliu ūminio tubulinio nekrozės išsivystymu. Nefrotoksinis poveikis padidina kreatinino koncentraciją serume arba sumažėja kreatinino klirensas. Lengvas ir paprastai grįžtamasis inkstų funkcijos sutrikimas pastebėtas 8-26% pacientų, vartojančių aminoglikozidus ilgiau nei kelias dienas. Nefrotoksinis poveikis priklauso nuo bendros dozės, todėl dažniau pasireiškia ilgalaikio gydymo metu. Nefrotoksinis poveikis padidėja, jei Cmin kraujyje viršija toksinę ribą. Atskirieji aminoglikozidai skiriasi nuo nefrotoksiškumo laipsnio, kuris, remiantis bandymais su gyvūnais, priklauso nuo vaisto koncentracijos inkstų žievės žievėje. Neomicinas labiau nei kiti aminoglikozidai kaupiasi inkstuose ir turi didelį nefrotoksinį poveikį, jis daugiausia naudojamas vietoje. Mažiausias nefrotoksinis poveikis streptomicinui ir netilmicinui. Palyginti su gentamicinu, amikacinas yra mažiau nefrotoksinis, tačiau šiek tiek daugiau ototoksinis (aštuonios galvos smegenų poros klausos dalį dažniau veikia vestibuliaras). Oototoksiškumo tikimybė yra didesnė inkstų funkcijos sutrikimo ir dehidratacijos atveju, t. dega. Viena paros dozė (80–100% standartinės dozės) sumažina toksinio poveikio riziką, tuo pačiu išlaikant panašų klinikinį veiksmingumą. Nefrotoksiškumo laipsnis mažėja: gentamicinas> amikacinas> kanamicinas> tobramicinas. Manoma, kad nefrotoksinio poveikio rizikos veiksniai yra vyresnio amžiaus, kepenų ligos ir septinis šokas. Pavojingiausia inkstų pažeidimo pasekmė yra lėtesnis medžiagos pašalinimas, o tai dar labiau padidina toksiškumą. Kadangi proksimalinių tubulų ląstelės gali atsinaujinti, sutrikusi inkstų funkcija paprastai yra grįžtama, jei pacientas neturi ankstesnės inkstų patologijos.

Aminoglikozidai gali pabloginti neuromuskulinę transmisiją ir sukelti neuromuskulinę blokadą. Dėl diafragmos ir kitų kvėpavimo raumenų silpnumo yra įmanoma kvėpavimo paralyžius. Remiantis bandymais su gyvūnais, aminoglikozidai slopina acetilcholino išsiskyrimą iš presinaptinių terminalų ir sumažina n-cholinerginių receptorių jautrumą postsinaptinėms membranoms.

Šios komplikacijos rizika padidėja tokiais atvejais: toksiškos vaisto koncentracijos atsiradimas kraujyje (8-10 kartų didesnis nei terapinis); paveldimas ar įgytas polinkis į neuromuskulinės transmisijos sutrikimus (pavyzdžiui, parkinsonizmas, myastenija); naujagimių laikotarpis, ypač ankstyviems kūdikiams (naujagimių acetilcholino atsargos yra mažos ir, kai sintetiniame atotrūkyje pasireiškia jaudulys, jis išleidžiamas mažiau, be to, vaikai turi didesnę acetilo ir butirilcholinesterazės veiklą, kuri naikina acetilcholiną); vienu metu paskirti raumenų relaksantus ir kitus vaistus, turinčius įtakos neuromuskulinei transmisijai.

Aminoglikozidų poveikis neuromuskuliniam laidumui yra lyginamas su kalciu, todėl kalcio druskos pacientui skiriamos šios komplikacijos gydymui.

Kiti neurologiniai sutrikimai, kurie gali sukelti aminoglikozidus, apima encefalopatiją ir paresteziją. Streptomicinas gali pakenkti regos nervui.

Aminoglikozidai nėra stiprūs alergenai, todėl odos bėrimas, niežulys, patinimas pastebimi retai. Labai retai pasireiškia dirginantis poveikis, naudojant tinkamą metodą.

Aminoglikozidų toksinio poveikio pasireiškimas taip pat galimas, kai jis taikomas lokaliai (ypač atsižvelgiant į inkstų nepakankamumą). Taigi, ilgą laiką vartojant išorę, ypač didelėse pažeistos odos vietose (didelės žaizdos, nudegimai), vaistai absorbuojami į sisteminę kraujotaką. Aminoglikozidai greitai įsisavinami, kai jie švirkščiami į serologines ertmes, o galimas neuromuskulinės transmisijos blokavimas.

Vartojimas nėštumo metu. Visi aminoglikozidai patenka per placentą, kartais sukurdami nemažą koncentraciją kraujotakos ir (arba) amniono skystyje, ir gali turėti nefrotoksinį poveikį vaisiui (aminoglikozidų koncentracija vaisiaus kraujyje yra 50% motinos kraujyje). Be to, yra pranešimų, kad kai kurie aminoglikozidai (streptomicinas, tobramicinas) sukėlė klausos praradimą iki pilnos negrįžtamos dvišalės įgimtos kurtumo vaikams, kurių motinos nėštumo metu vartojo aminoglikozidus. Duomenų apie kitų aminoglikozidų vartojimą nėštumo metu nepakanka, adekvačių ir griežtai kontroliuojamų tyrimų su žmonėmis tyrimų neatlikta. Šiuo atžvilgiu aminoglikozidų vartojimas nėštumo metu yra galimas tik dėl sveikatos priežasčių, kai kitų antibiotikų grupių negalima naudoti arba buvo neveiksmingos.

Naudoti žindymo laikotarpiu. Aminoglikozidai patenka į motinos pieną įvairiais, bet mažais kiekiais (pvz., Iki 18 µg / ml kanamicino). Tačiau aminoglikozidai yra nepakankamai absorbuojami iš virškinimo trakto, o susijusios komplikacijos vaikams nėra registruojamos. Nepaisant to, gydymo metu reikia nutraukti maitinimą krūtimi, nes yra didelė dysbiozės tikimybė vaikui.

Sąveika su kitais vaistais. Antibiotikai aminoglikozidai yra nesuderinami su penicilinais, cefalosporinais, natrio heparinu, chloramfenikoliu (nusodinti). Jis negali būti skiriamas vienu metu, taip pat per 2-4 savaites nuo gydymo aminoglikozidais, ototoksiniais (furosemido, etakrynino rūgšties, polimiksinų, glikopeptidų, acetilsalicilo rūgšties ir kt.) Ir nefrotoksinio (meticilino, poliuretinų, acetilsalicilo rūgšties ir kt.) Ir kiaušidžių ugnikalnio, riebalinio audinio, glikoproteinų, glikeptidų ir nefrotoksinio poveikio., acikloviras, gancikloviras, amfotericinas B, preparatai iš platinos ir aukso, dextrans - poligliukinas, reopoliglyukinas, indometacinas ir tt). Raumenų relaksantai padidina kvėpavimo paralyžiaus tikimybę. Indometacinas, fenilbutazonas ir kiti NVNU, kurie trukdo inkstų kraujo tekėjimui, gali sulėtinti aminoglikozidų išsiskyrimą iš organizmo. Kartu ir (arba) nuosekliai naudojant du ar daugiau aminoglikozidų (neomicino, gentamicino, monomicino ir tobramicino, netilmicino, amikacino), jų antibakterinis poveikis susilpnėja (konkurencija dėl vieno „užfiksavimo“ mechanizmo mikrobų ląstelėje), ir padidėja toksinis poveikis. Naudojant kartu su vaistais, skirtais inhaliacinei anestezijai, įskaitant. metoksifluranas, gydomieji vaistai, opioidiniai analgetikai, magnio sulfatas ir polimiksinai parenteriniam vartojimui, taip pat didelių kraujo kiekių perpylimas citrato konservantais didina neuromuskulinę blokadą.

Padidėjusio jautrumo reakcijos į vieną iš aminoglikozidų istorijoje yra kontraindikacija kitų vaistų paskyrimui šioje grupėje dėl kryžminio jautrumo. Sistemiškai vartojant antibiotikus-aminoglikozidus, būtina palyginti riziką ir naudą esant tokioms medicininėms problemoms: dehidratacija, sunkus inkstų nepakankamumas su azotemija ir uremija, VIII galvos smegenų porų pažeidimai, klausos ir vestibuliarinio aparato ligos, klausos nervo neuritas, myasthenia, parkinsonizmas ir botulizmas (dėl to, kad aminoglikozidai gali sukelti sutrikusią neuromuskulinę transmisiją, kuri veda prie tolesnio skeleto raumenų susilpnėjimo), naujagimių laikotarpis per anksti NCE vaikai, senatvė.

Reikėtų nepamiršti, kad sąlygos, skatinančios ototoksiškumą ir nefrotoksiškumą, yra: ilgalaikis vaisto terapeutinės koncentracijos perteklius (net iki mažo laipsnio); inkstų ligos ir širdies ir kraujagyslių sistema, sukėlusi kumuliaciją; ligos, kurios palengvina aminoglikozido įsiskverbimą į vidinės ausies galvos skystį (vidurinės ausies uždegimą, meningitą, gimimo traumą, hipoksiją gimdymo metu ir kt.), tuo pačiu metu vartojant kitų ir nefrotoksinių vaistų.

Norint išvengti aminoglikozidų nefrotoksiškumo, būtina nuolat stebėti inkstų funkciją: šlapimo analizė, kraujo analizė su kreatinino nustatymu ir glomerulų filtracijos skaičiavimas kas tris dienas (jei šis rodiklis sumažėja 50%, būtina stebėti vaisto vartojimą), stebima vaisto koncentracija kraujyje. Reikia nepamiršti, kad pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, aminoglikozidai kaupiasi ir padidėja nefrotoksinio poveikio rizika, todėl reikia koreguoti dozę.

Norint išvengti ototoksiškumo, būtina atlikti audiometrinį ir laboratorinį stebėjimą mažiausiai du kartus per savaitę ir atidžiai stebėti aminoglikozidų koncentraciją kraujyje.

Atsižvelgiant į tai, kad gydant aminoglikozidais gali sutrikti neuromuskulinė transmisija, šie vaistai neturėtų būti skiriami pacientams, sergantiems myasthenia, fone ir po raumenų relaksantų įvedimo.

Atsižvelgiant į tai, kad aminoglikozidų farmakokinetika yra įvairi ir gali būti viršyta terapinė koncentracija, būtina stebėti vaistų koncentraciją kraujyje gydymo metu. Didžiausios kraujo koncentracijos vertės įvairiems pacientams skiriasi ir priklauso nuo pasiskirstymo tūrio. Pasiskirstymo tūrio vertė yra susijusi su kūno svoriu, skysčio tūriu ir riebaliniu audiniu, paciento būkle. Pavyzdžiui, pasiskirstymo tūris padidėja pacientams, turintiems didelių nudegimų, ascitų, ir, priešingai, sumažėja raumenų distrofija.

Aminoglikozidui T1/2 nuo vidinės ausies ir inkstų gali pasiekti 350 ar daugiau valandų. Antibiotikų koncentracija kraujyje nustatoma dvi ar daugiau savaičių po gydymo nutraukimo. Šiuo atžvilgiu neįmanoma atlikti pakartotinio gydymo aminoglikozidais kursą 2-4 savaites po paskutinio vaisto skyrimo šioje grupėje dėl didelio šalutinių poveikių tikimybės.

Dantų praktikoje aminoglikozidai naudojami osteomielitui ir kitiems sunkiems procesams, kuriuos sukelia daugelio vaistų atsparios floros kitiems antibiotikams, taip pat lokaliai (gentamicinas) periodontitu, stomatitu, cheilitiu.

Kūdikiams, vartojusiems streptomiciną dozėmis, viršijančiomis didžiausią rekomenduojamą dozę, buvo CNS depresija (stuporas, letargija, koma ar gilus kvėpavimo slopinimas). Reikia nepamiršti, kad visi aminoglikozidai gali sukelti neuromuskulinės transmisijos blokavimą. Vartojant priešlaikinius kūdikius ir naujagimius, reikia imtis atsargumo priemonių (įskaitant amikaciną, gentamiciną, kanamiciną, netilmiciną ir tobramiciną), nes jų inkstų funkcijos yra nepakankamai išsivysčiusios ir dėl to gali padidėti T1/2 ir toksinio poveikio pasireiškimas.

Apibendrinant reikia pažymėti, kad aminoglikozidai yra plataus spektro baktericidiniai antibiotikai, turintys didžiausią veiksmingumą prieš aerobinę gram-neigiamą florą. Nepaisant to, kad aminoglikozidai yra labiau toksiški, palyginti su kitais antibiotikais, jie neprarado savo reikšmės ir yra naudojami sunkioms infekcijoms gydyti, įskaitant: endokarditas, sepsis, tuberkuliozė. Svarbus aminoglikozidų veikimo bruožas yra jų aktyvumas prieš daugumą pavojingų infekcinių ligų sukėlėjų.