Aminoglikozidiniai preparatai - naudojimo instrukcijos, indikacijos ir kainos

Pusiau sintetiniai arba natūralūs antibiotikai yra aminoglikozidai. Jie turi baktericidinį poveikį, sunaikina jiems jautrius mikroorganizmus, ir yra labai veiksmingi, palyginti su beta laktaminiais agentais. Medicinoje aminoglikozidai naudojami sunkioms infekcijoms gydyti, pašalinant imuninės sistemos slopinimą.

Farmakologinis poveikis ir apimtis

Į grupę įeina keletas pusiau sintetinių ir apie 10 natūralių antibiotikų, gaminamų aktinomicetais. Grupiniai vaistai turi platų aktyvumo spektrą prieš gramneigiamas bakterijas.

Narkotikai, neatsižvelgiant į ribosomą, negrįžtamai slopina mikrobų baltymų sintezę, aktyviai veikia reprodukciją ir ląsteles. Fondų aktyvumas priklauso nuo koncentracijos serume. Aminoglikozidai yra bejėgiai prieš intracelulines bakterijas, dažnai sukelia klausos ir inkstų pažeidimus. Nurodymai jų naudojimui:

  • kriptogeninis sepsis;
  • meningitas;
  • neutropeninė karščiavimas;
  • nosokominė pneumonija;
  • diabetinės pėdos sindromas;
  • infekcinis artritas;
  • ragenos uždegimas;
  • bruceliozė;
  • tuberkuliozė;
  • chirurginių infekcinių komplikacijų prevencija.

Aminoglikozidų privalumai ir trūkumai

Aminoglikozidų grupės antibiotikai (šūviai ir tabletės) skiriasi šiomis savybėmis:

Didelis bakterijų aktyvumas

Mažas aktyvumas, kai nėra deguonies, rūgščioje aplinkoje

Nėra injekcijos skausmo

Prastas tulžies, skreplių, smegenų skysčio skverbtis

Daug šalutinių reiškinių

Sunaikinti veisimo bakterijas

Geresnis gydomasis poveikis kartu su mažos dozės beta laktams

Populiarūs aminoglikozidiniai antibiotikai

Pagal veikimo spektrą aminoglikozidai skirstomi į kartas:

  1. Pirmasis yra streptomicinas, kanamicinas. Efektyvi nuo mikobakterijų, tuberkuliozės, mažiau aktyvi prieš stafilokoką, gram-neigiamą florą.
  2. Antrasis yra Gentamicinas, Netilmicinas. Rodyti veiklą, susijusią su Pseudomonas aeruginosa.
  3. Trečia - Sizomitsinas, Tobramicinas. Jie rodo baktericidinį poveikį enterobakterijoms, Klebsiella, pseudomonadams.
  4. Ketvirta - Amikacinas. Jis skirtas gydyti smegenų abscesus, pūlingas infekcijas, nardardį, meningitą, sepsis ir urologines ligas.

Pagal aminoglikozidų poveikį organizmui jie skirstomi į grupes:

  1. Sisteminiai vaistai - vartojami parenteraliai, siekiant gydyti sunkias pūlingas infekcijas, kurias sukelia sąlyginai patogeniški aerobai. Tai yra gentamicinas, amikacinas, sizomitsinas. Streptomicinu, mikobakterijų - kanamicinu, pašalinama monoinfekcija su privalomais ligų sukėlėjais.
  2. Vartoti per burną - tabletės, kapsulės. Tai apima „Paromitsin“, „Neomycin“, „Monomitsin“.
  3. Vietinis poveikis - naudojamas pūlingų infekcijų gydymui otorinolaringologijoje, oftalmologijoje. Tai tepalai, geliai ir kremai Gentamicinas, Framycetin.

Aminoglikozidai: naudojimo indikacijos ir vaistų pavadinimai

Aminoglikozidų grupė yra įtraukta į antibiotikų kategoriją, kuriai gydytojai turi didelę patirtį. Vaistai turi platų jautrių mikroorganizmų spektrą, yra veiksmingi monoterapijoje, kartu su kitais antibiotikais. Jie naudojami ne tik konservatyviam vidaus organų gydymui, bet ir operacijai, urologijai, oftalmologijai ir otolaringologijai. Tuo pačiu metu, dalies bakterijų pasipriešinimas, šalutinio poveikio galimybė lemia būtinybę atidžiai stebėti vaistų pasirinkimą, laiku nustatyti kontraindikacijas, kontroliuoti nepageidaujamų reiškinių atsiradimą.

Antimikrobinio aktyvumo spektras

Aminoglikozidų preparatų savybė yra didelis aktyvumas prieš aerobines bakterijas.

Gram-neigiamos enterobakterijos yra jautrios:

  • E. coli;
  • protei;
  • Klebsiela;
  • enterobakterija;
  • zobuogės.

Efektyvumas taip pat pastebimas ne fermentuojančių gram-neigiamų strypų: acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa atžvilgiu.

Dauguma stafilokokų (gramteigiamų kokių) taip pat jautrūs šiems vaistams. Labiausiai kliniškai reikšmingas poveikis yra aukso ir epidermio stafilokokui.

Tuo pačiu metu aminoglikozidai neveikia mikroorganizmų, kurie egzistuoja anoksinėmis sąlygomis (anaerobai). Bakterijos, galinčios prasiskverbti pro žmogaus ląsteles, slepiasi nuo natūralių apsaugos sistemų, taip pat yra nejautrios aminoglikozidams. Meticilinui atsparūs stafilokokai yra atsparūs antibiotikams. Todėl jų naudojimas netinka infekcijoms, kurias sukelia pneumokokai, anaerobai (bakteroidai, klostridija), legionelė, chlamidija, salmonella, šigella.

Modernus sisteminimas

Šio antibiotikų grupės pavadinimas „aminoglikozidai“ buvo suteiktas amino gliukozės, susietos su glikozidinėmis jungtimis su kitais struktūriniais elementais, molekulėje.

Yra įvairių klasifikavimo metodų. Dažniausiai naudojami gamybos metodai ir mikrobų spektras.

Priklausomai nuo bakterijų floros jautrumo ir stabilumo, išskiriami 4 genų aminoglikozidai.

Aminoglikozidų klasifikacija ir vaistų sąrašas:

  • 1-oji karta: streptomicinas, neomicinas, monomicinas, kanamicinas;
  • 2. karta: gentamicinas;
  • 3. karta: amikacinas, netilmicinas, sizomicinas, tobramicinas;
  • 4-oji karta: izepamitsin.

Taip pat vadinama aminoglikozidų spektinomicinu. Tai natūralus antibiotikas, gaminamas iš streptomycete bakterijų.

Be bendros jautrių mikrobų spektro, kiekvienai kartai būdingos savybės. Taigi, mycobacterium tuberculosis yra jautri 1 kartos vaistams, ypač streptomicinui ir kanamicinui, ir amikacinas yra veiksmingas prieš netipines mikobakterijas. Streptomicinas yra aktyvus prieš sukelia infekciją, tularemiją, bruceliozę, enterokokus. Monomitsinas yra mažesnis aktyvumas prieš stafilokokus, tuo tarpu aktyvesnis protozonų buvimas.

Jei 1-osios kartos vaistai yra neveiksmingi, kai jie veikiami Pus ecumenus, likusieji antibiotikai yra labai aktyvūs prieš šią mikrobiologiją.

Trečioji karta žymiai plečia antimikrobinio aktyvumo spektrą.

Efektyviausia:

  • Pseudomonas aeruginosa;
  • Klebsiela;
  • Mycobacterium tuberculosis;
  • E. coli.

Vienas iš efektyviausių vaistų, turinčių mažą visų aminoglikozidų grupės atsparumą mikrobams, yra amikacinas.

Amikacinas yra pasirenkamas vaistas skubiam gydymui, jei reikia, kol gaunami spektro tyrimų ir ligos sukeliančių mikrobų jautrumo rezultatai.

Iki 4-osios kartos yra izepamicinas. Efektyvus prieš citrobacter, listeria, aeromonas, nocardias. Jis gali būti naudojamas ne tik aerobinėms infekcijoms gydyti, bet ir anaerobiniam, mikroaerofiliniam (su mažu deguonies kiekiu vidutinėje) floroje.

Spektinomicino savybė yra jos aukštas klinikinis veiksmingumas, palyginti su priežastiniu gonorėjos poveikiu. Netgi gonokokai, kurie yra atsparūs tradiciškai vartojamiems penicilinams, yra jautrūs šiam antibiotikui. Taip pat naudojamas alergijai kitiems antibakteriniams vaistams.

Pagal kilmę vaistai skirstomi į natūralias ir pusiau sintetines. Kaip pirmasis šios grupės atstovas (streptomicinas) ir neomicinas, kanamicinas, tobramiciną gamina aktinomicetai (spinduliniai grybai). Gentamicinas - grybai micromonospores. Chemiškai keičiant šiuos antibakterinius preparatus gaunami pusiau sintetiniai antibiotikai: amikacinas, netilmicinas, izepamicinas.

Klinikiniai veiksmingumo formavimo mechanizmai

Aminoglikozidai yra baktericidiniai antibiotikai. Įtakos jautriems mikroorganizmams narkotikai visiškai atima jų gyvybingumą. Veikimo mechanizmas atsiranda dėl sumažėjusios baltymų sintezės bakterijų ribosomose.

Gydymo aminoglikozidais poveikį nustato:

  • jautrių patogenų spektras;
  • audinių pasiskirstymo ir pašalinimo iš žmogaus kūno ypatybės;
  • po antibiotikų;
  • Sinergija su kitais antibiotikais;
  • susidaro mikroorganizmų atsparumas.

Antibakterinis vaistų poveikis šioje grupėje yra dar svarbesnis, tuo didesnis vaisto kiekis kraujo serume.

Po antibiotikų atsiradęs reiškinys padidina jų veiksmingumą: bakterijų dauginimasis įvyksta tik praėjus tam tikram laikui pasibaigus kontaktui su vaistu. Tai padeda sumažinti terapines dozes.

Teigiamas šių medžiagų bruožas yra gydymo poveikio padidėjimas, kai penicilinas ir cefalosporinas yra vartojami kartu su antibiotikais, lyginant su kiekvieno vaisto vartojimu atskirai. Šis reiškinys vadinamas sinergizmu, ir šiuo atveju jis pastebimas atsižvelgiant į daugelį aerobinių mikrobų - gramnegatyvių ir gramteigiamų.

Ilgą laiką vartojant aminoglikozidų grupės antibiotikus (nuo praėjusio amžiaus 40-ojo dešimtmečio), nemažai mikroorganizmų susidarė atsparumas (atsparumas), kuris gali būti vystomas ir natūralus. Bakterijos, esančios anaerobinėmis sąlygomis, turi natūralų atsparumą. Jų intracelulinė transporto sistema negali pristatyti vaisto molekulės į tikslą.

Įgytos pasipriešinimo susidarymo mechanizmai:

  • mikrobinių fermentų poveikį antibiotikų molekulei, modifikuojant ir atimant antimikrobinį aktyvumą;
  • vaistų molekulės ląstelių sienelių pralaidumo mažinimas;
  • ribosomos baltymo tikslinės struktūros mutacijos pokyčiai, dėl kurių veikia antibiotikai.

Šiuo metu mikroorganizmai tapo atsparūs daugumai pirmosios ir antrosios kartos aminoglikozidų. Tuo pat metu kitų kartų vaistų atsparumas yra daug mažesnis, todėl juos geriau naudoti.

Klinikinio taikymo sritis

Naudojimas yra skirtas sunkioms sisteminėms infekcijoms. Dažniausiai skiriama kartu su beta laktamais (cefalosporinais, glikopeptidais), anti-anaerobiniais vaistais (linkozamidais).

Pagrindinės naudojimo indikacijos:

  • sepsis, įskaitant neutropenijos foną;
  • infekcinis endokarditas;
  • osteomielitas;
  • komplikuotos pilvo ertmės ir mažo dubens infekcijos (peritonitas, abscesai);
  • nosokominė pneumonija, įskaitant su ventiliatoriumi susijusią;
  • šlapimo sistemos infekcijos, kurias komplikuoja pūlių formavimas (perinfritas, karbunkilas ir inkstų apostomatozė, pielonefritas);
  • meningitas (po trauminis, pooperacinis);
  • pūlingi procesai neutropenijos fone.

Ši antibiotikų grupė taip pat naudojama infekcinėms ligoms gydyti.

Efektyviausias yra:

  • streptomicinas (dėl maro, tularemijos, bruceliozės, tuberkuliozės);
  • gentamicinas (tularemijai);
  • kanamicinas (tuberkuliozei).

Naudojami įvairūs aminoglikozidinių antibiotikų vartojimo būdai, priklausomai nuo infekcijos vietos lokalizacijos ir patogeno savybių: į raumenis, į veną, tabletėmis. Vaisto įvedimas į limfinę sistemą yra daug rečiau naudojamas ir endotrachealiai dėl siauro terapinio lango.

Prieš pradedant plačias operacijas dvitaškyje, būtina kuo labiau sunaikinti vietinius patogenus. Norėdami tai padaryti, naudokite neomicino, kanamicino, dažnai kartu su makrolidais (eritromicinu), tabletes.

Jį galima naudoti oftalmologijoje vietiniam akies, skleros ir ragenos konjunktyvo pažeidimams gydyti. Naudojamos specialios dozavimo formos - ausų lašai ir tepalai. Kaip taisyklė, kartu su hormoniniu priešuždegiminiu vaistu. Pavyzdžiui, gentamicinas su betametazonu.

Aminoglikozidai turi siaurą terapinį langą, ty intervalą tarp minimalaus gydymo ir šalutinį poveikį sukeliančios koncentracijos.

Pagrindinių aminoglikozidų naudojimo taisyklių sąrašas:

  • dozė apskaičiuojama pagal kūno svorį, paciento amžių, inkstų funkciją;
  • vartojimo būdas priklauso nuo patologinio fokusavimo lokalizacijos;
  • griežtai laikomasi vaisto vartojimo būdo;
  • nuolat stebėti antibiotikų koncentraciją kraujyje;
  • kreatinino kiekis reguliuojamas kartą per 3-5 dienas;
  • Prieš (jei įmanoma) ir po (reikalingo) gydymo atliekamas klausos tyrimas.

Aminoglikozidai naudojami trumpais kursais. Vidutiniškai 7-10 dienų. Jei reikia, vaistai vartojami ilgiau (iki 14 dienų). Tačiau reikia nepamiršti, kad ilgai vartojant vaistus yra labiau tikėtinas šalutinis poveikis.

Nepageidaujamas poveikis

Aminoglikozidai yra labai veiksmingi ir gana toksiški antibiotikai. Ne visada įmanoma jas taikyti net esant jautriam mikroorganizmui.

  • alerginės reakcijos, kai vartojamos praeityje;
  • sunkus inkstų nepakankamumas;
  • klausos ir vestibuliarinio aparato sugadinimas;
  • žalos uždegiminio pobūdžio nervų galūnėms (neuritiui) ir raumenų audiniui (myasthenia);
  • nėštumo bet kuriuo metu;
  • žindymo laikotarpis.

Nėštumo metu vartoti galima tik dėl sveikatos priežasčių. Kai žindomieji vaistai gali paveikti kūdikio žarnyno mikroflorą ir turėti toksišką poveikį augančiam kūnui.

Aminoglikozidiniai vaistai turi keletą nepageidaujamų poveikių:

  • toksinis poveikis klausos ir vestibuliarinio aparato organui;
  • neigiamas poveikis inkstų audiniui, šlapimo filtravimo proceso pablogėjimas;
  • nervų sistemos sutrikimai;
  • alerginės reakcijos.

Toksiškas poveikis yra ryškesnis vaikams ir pagyvenusiems žmonėms. Gentamicinas nerekomenduojamas vaikams iki 14 metų. Pagal specialias nuorodas ir atsargiai galima jį naudoti naujagimiams, priešlaikiniams kūdikiams. Šiems vaikams funkcinis inkstų aktyvumas sumažėja, o tai sukelia staigų vaistų toksiškumo padidėjimą.

Taip pat gali pasireikšti nepageidaujamas poveikis senyviems pacientams. Šiems pacientams, net ir esant inkstų funkcijai, galimas toksinis poveikis ausims. Būtina koreguoti dozę, priklausomai nuo paciento amžiaus.

Narkotikų poveikio ENT organams ypatybės

Ryškiausias neigiamas aminoglikozidų poveikis ENT organams sisteminio naudojimo metu. Ototoksiškumas labai padidėja ankstesnėje ausų patologijoje. Tačiau, atsižvelgiant į visišką sveikatą, gali atsirasti negrįžtamų pokyčių.

Aminoglikozidai viršutinių kvėpavimo takų ligoms yra naudojami kaip vietinis gydymas. Didelio absorbcijos nebuvimas sumažina toksiško poveikio tikimybę. Vietiniam naudojimui tepkite ausų tepalą. Preparatai turi tik aminoglikozidą (framycetiną) arba kartu su kitais vaistais. Vaistas Sofradex susideda iš framycetino, gramicidino (polipeptido antibiotiko), hormoninio vaisto deksametazono.

Vietinių aminoglikozidų preparatų vartojimo indikacijų sąrašas:

  • ūminis nazofaringitas;
  • lėtinis rinitas;
  • paranasinių sinusų ligos;
  • išorinis otitas

Taip pat galima naudoti chirurginėje otolaringologijoje, siekiant išvengti bakterijų komplikacijų po operacijų.

Aminoglikozidų ototoksiškumą lemia jų gebėjimas kauptis vidinės ausies skysčiuose.

Plaukų ląstelių pralaimėjimas (pagrindinės klausos ir pusiausvyros organo receptorių struktūros) iki jų pilno sunaikinimo sukelia laipsnišką visiško kurtumo vystymąsi. Klausymas prarandamas amžinai.

Taip pat sutrikdomas vestibuliarinio aparato aktyvumas. Atsiranda svaigulys, pablogėja judesių koordinavimas, mažėja eismo stabilumas. Amikacinas yra mažiausiai toksiškas, kai naudojamas parenteraliai, neomicinas yra labiausiai toksiškas.

Taigi, aminoglikozidai turi galimybę plačiai naudoti šiuolaikinėje klinikinėje medicinoje. Tačiau jų saugumą lemia išsamus paciento tyrimas, tinkamo vaisto vartojimo būdas ir būdas. Kiekvienu atveju gydytojas turi individualiai nuspręsti, ar gydant viršutinių kvėpavimo takų ligas gydyti aminoglikozidus, remiantis visapusiška viso organizmo ligos, amžiaus, klausos organų būklės ir pusiausvyros analize.

farma / farmakologija / aminoglikozidai

12. ANTIBIOTINIO AMINOGLIKOSIDO GRUPIŲ KLINIKINĖS IR FARMAKOLOGINĖS CHARAKTERISTIKOS t

Aminoglikozidai - plataus spektro baktericidiniai antibiotikai, antibiotikų grupė, turinti bendrą cheminę struktūrą, esant amino cukraus molekulei, sujungta glikozidine jungtimi su amino ciklo žiedu. Pagrindinė klinikinė reikšmė yra aktyvumas prieš aerobines gramneigiamas bakterijas (Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Protea, Klebsiella, Enterobacter, Serratio) ir Staphylococcus (įskaitant

atsparus meticilinui). Jie veikia greičiau nei beta laktams, labai retai sukelia alergines reakcijas, tačiau tuo pat metu jie yra toksiškesni. Anaerobinė flora ir dauguma gramteigiamų mikroflorų yra atsparūs aminoglikozidams.

Pirmasis aminoglikozidas buvo streptomicinas, izoliuotas 1944 m. Su aktinomicetais Streptomyces griseus. 1957 m. Kanamicinas buvo izoliuotas. Antibiotinio gydymo eros aušros metu streptomicinas, kartu su penicilinu, buvo beveik nekontroliuojamas, o tai prisidėjo prie banalinių infekcijų patogenų padidėjimo ir dalinio kryžminio atsparumo kitiems aminoglikozidams atsiradimo.

Vėliau dėl didelio ototoksiškumo ir nefrotoksiškumo streptomicinas, spartus atsparumas jai, dauguma ligų sukėlėjų buvo vartojami beveik vieninteliu būdu, kaip bendrų specifinių būdų. tuberkuliozės chemoterapijayo, taip pat kai kurios retos, dabar beveik išnaikintos infekcijos kaip maras, ir kanamicinas ilgą laiką tapo pagrindiniu aminoglikozidu, naudojamu kitose klinikinėse situacijose.

Aminoglikozidai klasifikuojami pagal kartas. (skirtukas. 1).

Vartojant aminoglikozidus praktiškai nėra absorbuojami virškinimo trakte (GIT), todėl jie vartojami parenteraliai (išskyrus neomiciną) - į raumenis, į veną, intraperitonealiai ir intrapleuraliniu būdu. Naujagimiams dėl padidėjusio gleivinės pralaidumo gali būti absorbuojamas virškinimo trakte. Palyginti su beta laktamais ir fluorokvinolonais, jie blogiau pablogina audinių kliūtis (kraujo smegenis ir pan.) Ir pereina per placentą.

Aminoglikozidai pasiskirsto ekstraląsteliniuose skysčiuose, įskaitant serumą, abscesų eksudatą, ascitinį, perikardinį, pleuros, sinovialinį, limfinį ir peritoninį skysčius, mažesnes koncentracijas bronchų išskyrose, tulžyje, motinos piene. Didelis kraujo aprūpinimo organų kiekis: kepenys, plaučiai, inkstai (kur jie kaupiasi žievės medžiagoje).

Po vartojimo jie greitai ir visiškai absorbuojami. Vidutinė terapinė koncentracija palaikoma 8 valandas.

Kepenyse nėra metabolizuojama. Išsiskiria nepakitusi per inkstus. Normaliomis inkstų funkcijomis daugumos aminoglikozidų pusinės eliminacijos laikas yra apie 2 val. Naujagimiams dėl inkstų nesubrendimo T1 / 2 auga iki 5–8 valandų, o pašalinimo metu inkstai sukelia labai didelę aminoglikozidų koncentraciją šlapime, 5-10 kartų didesnius nei plazmos koncentracijos. kraujas ir, dažniausiai, daug kartų didesnis už minimalią baktericidinę koncentraciją daugumai neigiamų šlapimo infekcijų patogenų.

Dėl to aminoglikozidai yra labai aktyvūs šlapimo takų infekcijose (pyelonefritas, cistitas, uretitas). Inkstų nepakankamumo atveju pusinės eliminacijos laikas gerokai padidėja ir gali atsirasti antibiotikų kaupimasis (kaupimasis).

Be to, vidinės ausies endolimfoje susidaro gana didelės aminoglikozidų koncentracijos, kurios paaiškina jų selektyvų toksišką poveikį inkstams ir klausos organui. Tačiau ši savybė daro aminoglikozidus pasirinktais vaistais sunkiu ūminiu bakteriniu nefritu ir ūminiu labirintitu (vidinės ausies uždegimu).

Aminoglikozidai gali būti absorbuojami, kai jie naudojami vietose, kur yra degimo paviršiai, opos ar žaizdos (tirpalai ar tepalai), ir gali pasireikšti sisteminis toksiškumas (oto- arba nefrotoksiškumas).

Aminoglikozidai turi baktericidinį poveikį, kuris yra susijęs su negrįžtamų kovalentinių ryšių su bakterijų ribosomų 30S subvieneto baltymų susidarymu, kuris riboja baltymų biosintezę ribosomose, taip sukeldamas genetinės informacijos srautą ląstelėje. Dėl šios priežasties jie turi greitą terapinį poveikį sunkiausioms infekcinėms infekcijoms, kurias sukelia jautrūs mikroorganizmai, ir jų klinikinis veiksmingumas daug mažiau priklauso nuo paciento imuniteto nei bakteriostatikos veiksmingumas. Tai daro juos vienu iš pasirinktų vaistų sunkioms infekcijoms, susijusioms su giliu imuniteto slopinimu.

Aminoglikozidų aktyvumo spektras

Gramo (+) kokai: Staphylococcus, įskaitant PRSA ir kai kuriuos MRSA (aminoglikozidų II-III kartos).

Streptokokai ir enterokokai yra vidutiniškai jautrūs streptomicinui.

Gramokokai: gonokokai, meningokokai yra vidutiniškai jautrūs.

Gramo (-) lazdelės: E.coli, proteas (aminoglikozidai I-III kartos), Klebsiella, enterobakterijos, dantys (aminoglikozidai II-III kartos).

P.aeruginosa (aminoglikozidų II-III kartos)

Mycobacterium: M. tuberkuliozė (streptomicinas, kanamicinas ir amikacinas)

Aminoglikozidų veikimui reikalingos aerobinės sąlygos (deguonies buvimas) tiek bakterijų tikslinės ląstelės viduje, tiek infekcinio fokuso audiniuose. Todėl aminoglikozidai neveikia anaerobinių mikroorganizmų, jie nepakankamai efektyvūs organuose, kuriuose yra prastas kraujo tiekimas, hipokseminių ar nekrotinių (negyvų) audinių, abscesų ertmėse ir urvuose.

Pagal antibakterinio poveikio sumažėjimo laipsnį aminoglikozidai gali būti išdėstyti taip: amikacinas> netilmicinas> sisomicinas> gentamicinas> tobramicinas> streptomicinas> neomicinas> kanamicinas> monomicinas.

Pirmosios kartos aminoglikozidai. Plačiai naudojamas tik kanamicinas. Streptomicinas daugiausia naudojamas kaip anti-TB narkotikas. Neomicinas ir monomicinas nevartojami parenteraliai dėl didelio toksiškumo ir skiriami per burną žarnyno infekcijoms, taip pat prieš operaciją „žarnyno sterilizacijai“ ir lokaliai. Kanamicinas, mažiausiai toksiškas pirmosios kartos vaistas, yra mažesnis nei antrosios ir trečiosios kartos aminoglikozidai, veikiantys prieš pneumokokus, enterokokai ir daugelis ligoninių gramnegatyvinių bakterijų padermių, neveikia mėlynojo pūčio bacillus.

Aminoglikozidai antrosios kartos veikiantis prieš Pseudomonas aeruginosa, veikia mikroorganizmų padermes, kurios sukėlė atsparumą pirmosios kartos aminoglikozidams.

Gentamicinas veikia kanamycinui atsparią mikroflorą, kai kurie Pseudomonas aeruginosa padermės, viršijančios tobramiciną, veikia prieš enterokokus ir serologijas, tačiau mažesnės nei prieš pseudomonadinį aktyvumą, turi didesnį nefrotoksinį poveikį.

Trečiosios kartos aminoglikozidai veikiantis prieš Pseudomonas aeruginosa. Antrasis mikrofloros atsparumas jiems yra daug rečiau nei pirmosios ir antrosios kartos vaistams.

Tobramicinas, lyginant su gentamicinu, mažiau nefrotoksiniu.

Sizomitsinas - aktyviausias vaistas tarp antrosios kartos aminoglikozidų.

Netilmicinas turi mažiau oto ir nefrotoksiškumo, palyginti su kitais aminoglikozidais.

Bakterijų atsparumo aminoglikozidams mechanizmai

Mikroorganizmų atsparumas streptomicinui išsivysto daug greičiau nei kiti aminoglikozidai ir iš dalies kryžminiai. Streptomicinui atsparūs padermės daugeliu atvejų yra jautrūs visiems kitiems aminoglikozidams. Dažnai atsparios streptomicinui, monomicinui ir neomicinui

lieka jautrus gentamicinui ir kitiems naujiems aminoglikozidams.

Indikacijos ir naudojimo principai terapinėje klinikoje

- Empirinis gydymas (dažniausiai skiriamas kartu su beta-laktamais, glikopeptidais ar antianerobnimi vaistais, priklausomai nuo galimų patogenų):

1) Neaiškios etiologijos sepsis.

3) Po trauminio ir pooperacinio meningito.

5) Nosokominė pneumonija (įskaitant vėdinimą).

8) dubens organų infekcijos.

10) Pooperacinis ar postrauminis osteomielitas.

12) Akies infekcijos - bakterinė konjunktyvitas ir keratitas.

14) Tulemija (streptomicinas, gentamicinas).

16) Tuberkuliozė (streptomicinas, kanamicinas).

17) Enterokokinė infekcija (gentamicinas).

Žarnų dezaktyvavimas prieš planuojamą chirurginę operaciją dvitaškyje

žarnos (neomicinas arba kanamicinas kartu su eritromicinu).

Aminoglikozidai lengvai įsiskverbia į ekstraląstelines erdves, taip pat pleuros, peritoninės ir sinovijos skysčius. Tačiau jie neprasiskverbia į cerebrospinalinį skystį (CSF) ir į akies skystį, taip pat į prostatos audinį. Todėl jie yra neveiksmingi sisteminiam meningito ir encefalito, oftalmito, prostatito, net ir dėl jiems jautrių mikroorganizmų, vartojimui. Meningito ir encefalito, kurį sukelia jautrūs mikroorganizmai, atveju gali būti naudojamas endoliuminis vartojimas.

Aminoglikozidų paros dozės ir dažnis

Aminoglikozidų klinikinis veiksmingumas daugeliu atvejų priklauso nuo didžiausios jo koncentracijos plazmoje, o ne nuo pastovios koncentracijos palaikymo, todėl daugumoje klinikinių situacijų jie gali būti vartojami 1 kartą per parą, o nefrotoksiškumas mažėja, o gydomasis poveikis nepasikeičia, tačiau sunkių infekcijų metu. tokie kaip bakterinė endokarditas, sepsis, sunki pneumonija, meningitas, naujagimių laikotarpis, toks vartojimo būdas yra nepriimtinas ir pirmenybė turėtų būti teikiama klasikiniam režimui, kuriuo Mitsin, kanamicinas ir amikacinas vartojami 2 kartus per dieną, o gentamicinas, tobramicinas ir netilmicinas - 2-3 kartus per dieną.

Viena doze aminoglikozidai geriausia vartoti į veną per 15–20 minučių, nes sunku įterpti didelį kiekį vaisto į raumenis.

Aminoglikozidų dozę lemia tokie veiksniai, kaip paciento kūno svoris, lokalizacija ir infekcijos sunkumas, inkstų funkcija. Kadangi aminoglikozidai pasiskirsto ekstraląsteliniame skystyje ir nesikaupia riebaliniame audinyje, jų dozė nutukimui turėtų būti sumažinta. Jei 25% ar daugiau viršijamas idealus kūno svoris, dozę, apskaičiuotą pagal faktinį kūno svorį, reikia sumažinti 25%. Išeikvojusiems pacientams dozė, priešingai, turėtų būti padidinta 25%.

Pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas, reikia sumažinti aminoglikozidų dozes. Tai pasiekiama sumažinant vienkartinę dozę arba didinant intervalus tarp injekcijų.

Kadangi aminoglikozidų farmakokinetika yra nestabili ir priklauso nuo daugelio veiksnių, norint pasiekti maksimalų klinikinį poveikį, kartu sumažinant nepageidaujamų reakcijų riziką, terapinis vaistų stebėjimas. Tuo pačiu metu nustatoma aminoglikozidų didžiausia ir liekamoji koncentracija serume

kraujo. Didžiausia koncentracija (60 minučių po i / m arba 15–30 minučių po intraveninio vaisto vartojimo pabaigos), nuo kurios priklauso gydymo veiksmingumas, turėtų būti skiriamas gentamicinui, tobramicinui ir netilmicinui pagal įprastą dozavimo režimą

ne mažiau kaip 6–10 µg / ml kanamicinui ir amikacinui - ne mažiau kaip 20–30 µg / ml.

Kadangi aminoglikozidai iš organizmo išsiskiria nepakitę su šlapimu, informatyviausias inkstų funkcijos rodiklis yra endogeninio kreatinino klirensas (glomerulų filtravimas). Siekiant teisingai pasirinkti aminoglikozidų dozę, kreatinino koncentracija serume ir jo klirensas turi būti apskaičiuojamas prieš vartojant vaistą ir kartojamas kas 2-3 dienas.

Kreatinino klirenso sumažėjimas daugiau kaip 25% nuo pradinio lygio rodo galimą aminoglikozidų poveikį nefrotoksiniam poveikiui, o sumažėjimas daugiau kaip 50% yra indikacija aminoglikozidų panaikinimui.

Farmakologinė grupė - aminoglikozidai

Nepriskiriami pogrupių preparatai. Įgalinti

Aprašymas

Aminoglikozidai (aminoglikozidaminociklitoliai) yra natūralių ir pusiau sintetinių antibiotikų grupė, panaši į cheminę struktūrą, antimikrobinio aktyvumo spektrą, farmakokinetines savybes ir šalutinio poveikio spektrą. Šios grupės junginio bendras pavadinimas "aminoglikozidai" buvo gautas, kai yra molekulėje esančių amino cukrų, sujungtų glikozidine jungtimi su aglikono fragmentu - heksoze (aminociklitoliu). Heksozę sudaro streptininas (streptomicinas) arba 2-deoksi-D-streptaminas (likusieji aminoglikozidai). Skirtingų aminoglikozidų amino cukrų likučių skaičius skiriasi. Pavyzdžiui, neomicine yra 3 iš jų, kanamicinu ir gentamicinu - 2. Šiuo metu aminoglikozidų grupėje yra daugiau kaip 10 natūralių antibiotikų, pagamintų Actinomyces spindulinių grybų (neomicino, kanamicino, tobramicino ir kt.), Micromonospora (gentamicino ir kt.) Ir kelių pusiau sintetinių, gautas jų pagrindu (pvz., amikacinas - yra kanamicino A darinys ir gaunamas iš jo). Aminoglikozidų grupėje taip pat yra struktūriškai panašus natūralus aminociklitolio antibiotikas spektinomicinas, kuriame nėra aminosacharidų.

Antibiotikų aminoglikozidų veikimo mechanizmas susijęs su negrįžtamu baltymų sintezės slopinimu ribosomų lygiu jautriuose mikroorganizmuose. Skirtingai nuo kitų baltymų sintezės inhibitorių, aminoglikozidai neturi bakteriostatinių, bet baktericidinių veiksmų. Aminoglikozidai patenka į bakterijų ląsteles pasyviai difuzija per išorinės membranos poras ir aktyviu transportavimu. Aminoglikozidų pernešimas per citoplazminę membraną priklauso nuo elektronų perdavimo kvėpavimo grandinėje, šiuo etapu, kai jie patenka į ląstelę, vadinamąjį. I etaloninė fazė yra ribojama. Aminoglikozidų pernešimas per citoplazminę membraną sulėtėja arba visiškai blokuojamas esant Ca2 + arba Mg 2+ jonams, esant hiper-osmolinei terpei, esant mažoms pH vertėms ir anaerobinėmis sąlygomis. Pavyzdžiui, aminoglikozidų antibakterinis aktyvumas žymiai sumažėja anaerobinėje absceso terpėje ir hiperosmoliniame rūgšties šlapime.

Po įsiskverbimo į ląstelę, aminoglikozidai jungiasi prie specifinių receptorių baltymų bakterijų ribosomų 30S subvienete. 30S subvienetas susideda iš 21 baltymo ir vienos 16S rRNR molekulės (ribosomos RNR). Pavyzdžiui, mažiausiai trys baltymai ir, galbūt, 16S rRNR dalyvauja streptomicino prisijungimu prie ribosomų. Aminoglikozidai slopina ribosominės baltymų sintezę keliais būdais: 1) antibiotikai prisijungia prie ribosomos 30S subvieneto ir sutrikdo baltymų sintezės inicijavimą, nustatydami kompleksą, sudarytą iš 30S ir 50S subvienetų, inicijuojančiame mRNR kodone; tai sukelia neįprastų iniciatorių kompleksų (vadinamųjų monosomų) kaupimąsi ir tolesnio vertimo nutraukimą; 2) prisijungus prie ribosomo 30S subvieneto, aminoglikozidai pažeidžia RNR informacijos skaitymą, kuris veda prie ankstyvo ribosominio komplekso transliacijos nutraukimo ir atskyrimo nuo baltymo, kurio sintezė nėra baigta; 3) be to, aminoglikozidai auga polipeptidinėje grandinėje sukelia atskirų aminorūgščių pakeitimus, todėl susidaro defektiniai baltymai.

Nenormalių baltymų, įterptų į citoplazminę membraną, sintezė gali sutrikdyti jo struktūrą, pakeisti pralaidumą ir paspartinti aminoglikozidų įsiskverbimą į ląstelę. Šis aminoglikozidų transportavimo etapas - vadinamasis. II etapas. Palaipsniui sunaikinus citoplazminę membraną, jonai, didelės molekulės ir baltymai palieka bakterinę ląstelę. Baktericidinį aminoglikozidų poveikį tikriausiai lemia tai, kad defektinių polipeptidų susidarymas ir normalių baltymų sintezės slopinimas mikrobinėje ląstelėje sukelia svarbių ląstelių funkcijų, kurios palaiko jo gyvybingumą, pažeidimą. bakterijų citoplazminės membranos struktūros ir funkcijos sutrikimui ir galiausiai lemia ląstelių mirtį.

Istorinis pagrindas. Aminoglikozidai yra vienas pirmųjų antibiotikų. Pirmąjį aminoglikozidą, streptomiciną, išskyrė Z.A. Waksmanas ir jo kolegos 1943 m. Iš spindulinio grybelio Streptomyces griseus. Streptomicinas buvo pirmasis chemoterapinis agentas, plačiai naudojamas tuberkuliozei gydyti, įskaitant tuberkuliozinį meningitą.

1949 m. Waxman ir Lechevalier buvo izoliuoti nuo Streptomyces fradiae neomicino kultūros. Kanamicinas, antibiotikas, kurį gamina Streptomyces kanamyceticus, pirmą kartą buvo gautas Umezawa ir jo bendradarbiai Japonijoje 1957 m. Gentamicinas, antibiotikas, pagamintas Micromonospora genties aktinomicetais, pirmą kartą buvo tiriamas ir aprašytas M. Weinstein ir jo bendradarbiai 1963 m. 70-aisiais klinikinėje praktikoje.

Netilmicinas panašus į gentamiciną ir tobramiciną. Tačiau etilo grupės pridėjimas į amino grupę 2-dezoksisterptamino žiedo pirmojoje padėtyje apsaugo molekulę nuo fermentinio degradacijos. Šiuo atžvilgiu netilmiciną neaktyvuoja daugelis gentamicino ir tobramicino atsparių bakterijų. Netilmicinas turi mažiau ryškų ototoksinį poveikį, palyginti su kitais aminoglikozidais.

Yra įvairių aminoglikozidų klasifikacijų, t. dėl narkotikų įvedimo į medicinos praktiką, antimikrobinio aktyvumo spektro, mikroorganizmų antrinio atsparumo jiems ypatumų sekos.

Taigi, pagal vieną iš klasifikacijų, pirmoji grupė jungia pirmuosius natūralius aminoglikozidus, kurie buvo naudojami infekcinėms ligoms gydyti: streptomiciną, neomiciną, monomiciną (paromomiciną), kanamiciną. Antroje grupėje yra modernesnių gamtinių aminoglikozidų: gentamicinas, sisomicinas, tobramicinas. Trečiąją grupę sudaro pusiau sintetiniai aminoglikozidai: amikacinas, netilmicinas, izepamicinas (dar neįregistruotas Rusijoje).

Pagal I.B. Mikhailovas (remiantis veikimo spektru ir atsparumo atsiradimo ypatumais) yra keturios kartos aminoglikozidai:

I karta: streptomicinas, neomicinas, kanamicinas, monomicinas.

II karta: gentamicinas.

III karta: tobramicinas, amikacinas, netilmicinas, sizomicinas.

IV karta: izepamitsin.

Aminoglikozidų antibiotikai turi platų antimikrobinio poveikio spektrą. Jie yra ypač veiksmingi prieš aerobinę gramnegatyvinę florą, t. Enterobacteriaceae, įskaitant Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Serratia spp., Enterobacter spp. Aktyvus kitų šeimų gram-neigiamų strypų, įskaitant Acinetobacter spp., Moraxella spp., Pseudomonas spp. Tarp gramteigiamų bakterijų, daugiausia gramteigiami kokai yra Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis.

Individualūs aminoglikozidai skiriasi aktyvumo ir spektro spektru. I generacijos aminoglikozidai (streptomicinas, kanamicinas) yra labiausiai aktyvūs prieš M. tuberculosis ir kai kurias netipines mikobakterijas. Monomicinas yra mažiau aktyvus kai kuriuose gram-neigiamuose aerobuose ir stafilokokuose, bet yra aktyvus prieš kai kuriuos pirmuonius.

Visi II ir III kartų aminoglikozidai, priešingai nei I kartos aminoglikozidai, veikia Pseudomonas aeruginosa. Pagal antibakterinio poveikio laipsnį prieš Pseudomonas aeruginosa padermes tobramicinas yra vienas aktyviausių aminoglikozidų.

Antimikrobinis sizomicino spektras yra panašus į gentamicino spektrą, tačiau sisomicinas yra aktyvesnis už gentamiciną skirtingoms Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp.

Spektinomicinas yra aktyvus in vitro daugeliui teigiamų ir gramneigiamų mikroorganizmų, tačiau jo aktyvumas prieš gonokokus, įskaitant peniciliną atsparius padermes, yra kliniškai svarbus. Klinikinėje praktikoje spektinomicinas naudojamas kaip alternatyvus gydymas gonorėja pacientams, kuriems yra padidėjęs jautrumas penicilinui, arba gonokokų atsparumui penicilinui ir kitiems vaistams.

Vienas iš efektyviausių aminoglikozidų yra amikacinas. Amikacinas yra kanamicino A darinys, turintis platų aktyvumo spektrą, palyginti su kitais aminoglikozidais, įskaitant aerobines gram-neigiamas bakterijas (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli ir kt.) Ir Mycobacterium tuberculosis. Amikacinas yra atsparus fermentams, kurie inaktyvuoja kitus aminoglikozidus, ir gali išlikti aktyvūs prieš tobramiciną, gentamiciną ir netilmiciną atsparius Pseudomonas aeruginosa padermes. Pagal kai kuriuos duomenis, empirinio gydymo neatidėliotinais atvejais atveju, amikacinas yra labiausiai pageidautinas Daugiau kaip 70% gramnegatyvių ir gramteigiamų bakterijų padermių yra jautrios jo veiklai. Tuo pačiu metu būtina naudoti kitas aminoglikozidus sunkiomis sąlygomis tik patvirtinus išskiriamų mikroorganizmų jautrumą gentamicinui ir kitiems šios grupės vaistams, kitaip gydymas gali būti neveiksmingas.

Streptococcus spp. Vidutiniškai jautrus arba atsparus aminoglikozidams, dauguma intracelulinių mikroorganizmų yra atsparūs anaerobams: Bacteroides spp., Clostridium spp. Isepamicinas (aminoglikozidų IV karta) papildomai veikia Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp., Nocardia spp.

Aminoglikozidai gali turėti po antibiotikų poveikį, kuris priklauso nuo mikroorganizmo padermės ir infekcijų koncentracijos vaistų koncentracijos.

Ilgalaikis ir plačiai paplitęs aminoglikozidų naudojimas paskatino (maždaug 70-ųjų viduryje) daugelio mikroorganizmų padermių pasipriešinimą. Nustatyti trys galimi atsparumo vaistams bakterijose mechanizmai:

1) fermentinė inaktyvacija - antibiotikus modifikuojančių bakterijų fermentų gamyba;

2) citoplazminės membranos pralaidumo mažinimas (ląstelių transportavimo sistemų sutrikimas);

3) veikimo tikslo modifikavimas - bakterinės chromosomos 30S subvienetas (subvieneto receptoriaus baltymas 30S gali būti nebuvęs arba gali būti pakeistas dėl chromosomų mutacijos).

Apibūdinamas ketvirtasis aminoglikozidų atsparumo mechanizmas - vadinamasis. natūralus atsparumas. Taigi, anaerobinėmis sąlygomis egzistuojantys fakultatyviniai mikroorganizmai paprastai atsparūs aminoglikozidams ląstelėje jie neturi priklausomų nuo deguonies.

Įgyto pasipriešinimo pagrindas dažnai yra aminoglikozido inaktyvavimas bakterijų fermentais. Tai yra pagrindinė atsparumo žarnyno grupėje bakterijų, kuri yra kontroliuojama plazmidėmis, tipas.

Nustatytos trys aminoglikozidų destrukcinių / modifikuojančių fermentų (vadinamųjų aminoglikozidų modifikuojančių fermentų, AGMP) klasės: acetiltransferazė (priimta santrumpa AAC), fosfotransferazė (APH), nukleotidiltransferazė (adenil-transferazė, ANT). Kiekvienas fermentas yra kelių tipų. Yra žinoma daugiau nei 50 AGMP. Yra bent 4 AAC tipai, ne mažiau kaip 5 ANT tipai, daugiau kaip 10 tipų APH. Acetiltransferazės veikia amino grupes, o fosfotransferazės ir nukleotidilransferazės veikia aminoglikozido molekulės hidroksilo grupes. Dėl acetilinimo, fosforilinimo ir adenilinimo procesų pasikeičia antibiotikų molekulės struktūra, kuri neleidžia jam kontaktuoti su bakterine ribosoma, todėl aminoglikozidas neslopina baltymų sintezės ir ląstelė išlieka gyvybinga.

Inaktyviuosius fermentus koduoja plazmidiniai genai, kurie perduodami daugiausia konjugacijos metu. Plačiai pasiskirstęs atsparumas plazmidams, ypač tarp ligoninių mikroorganizmų padermių, žymiai apriboja aminoglikozidų naudojimą. Atsparumas bakterinių fermentų poveikiui yra amikacinas (dėl šalutinių radikalų).

AHMP yra lokalizuotos periplazminėje ląstelių erdvėje ir nėra išskiriamos į ekstraląstelinę erdvę. Didžiausias AGMP skaičius būdingas gramnegatyvinėms bakterijoms ir lemia kryžminio atsparumo vystymąsi aminoglikozidų grupėje. Modifikuojančių fermentų skaičius gramteigiamose bakterijose yra daug mažesnis.

Manoma, kad aminoglikozido sintezė neįmanoma, nes bakterinių fermentų jie nebus inaktyvuojami, nes yra ryšys tarp antibiotiko bakterinio aktyvumo ir jo struktūroje esančių modifikuotų funkcinių grupių.

Antrinis atsparumas aminoglikozidams mikroorganizmuose sparčiai vystosi - „streptomicino“ tipo atsparumas. Aminoglikozidų derinys su beta laktamais gali užkirsti kelią atsparumo mikrobams atsiradimui gydymo metu dėl antibakterinio poveikio sinergijos.

Aminoglikozidai I karta yra veikiami 15 fermentų, II kartos - 10 fermentų, 3 fermentai gali veikti aminoglikozidų III ir IV kartoms. Šiuo atžvilgiu, jei infekcinės ligos gydymas pasirodė esąs neveiksmingas III kartos vaistas, nėra prasmės skirti aminoglikozidų I ar II kartoms.

Mikroorganizmų atsparumas aminoglikozidams dėl ribosomų struktūros pokyčių yra gana retas (išskyrus streptomiciną). Ribosomų modifikavimas yra atsparus streptomicinui 5% Pseudomonas aeruginosa padermių ir pusėje Enterococcus spp. Tokiems enterokokų kamienams streptomicino ir penicilinų derinys in vitro neturi sinerginio poveikio, tačiau šie mikroorganizmai paprastai jautrūs gentamicino ir penicilinų deriniui, nes gentamicinas neturi tokio atsparumo mechanizmo mechanizmo.

Yra streptomicino priklausomų bakterijų, kurios naudoja šią medžiagą augimui. Šis reiškinys siejamas su mutacija, lemiančia receptoriaus baltymo P12 pokyčius.

Visų aminoglikozidų farmakokinetika yra maždaug tokia pati. Aminoglikozidų molekulės yra labai poliariniai junginiai, todėl jie blogai tirpsta lipiduose, todėl, vartojant per burną, jie iš esmės nėra absorbuojami iš virškinimo trakto (mažiau nei 2% patenka į sisteminę kraujotaką). Tačiau užkrečiamosiose virškinimo trakto ligose padidėja absorbcija, todėl ilgalaikis nurijimas gali sukelti aminoglikozido kaupimąsi ir toksiškų koncentracijų atsiradimą. Pagrindiniai aminoglikozidų vartojimo būdai sistemiškai vartojami IM / IV. Aminoglikozidų prisijungimas prie kraujo baltymų yra mažas ir skiriasi priklausomai nuo šios grupės vaistų nuo 0 iki 30% (pvz., Tobramicinas praktiškai nėra prijungtas prie baltymų). Laikas pasiekti Cmaks su intramuskuliniu aminoglikozidų vartojimu - 1–1,5 val. Pacientams, sergantiems sunkia liga, ypač su šoku, absorbcija po injekcijos į raumenis gali sulėtėti dėl nepakankamo kraujo patekimo į audinius. Terapinės koncentracijos kraujyje sulaikymo laikas, vartojamas kas 8 valandas, yra maždaug 8–10 valandų, pasiskirstymo tūris (0,15–0,3 l / kg) artimas ekstraląstelinio skysčio tūriui ir sudaro 25% liesos kūno masės. Dėl jų poliškumo, aminoglikozidai neprasiskverbia į daugumą ląstelių. Jie skirstomi daugiausia kraujo plazmoje ir ekstraląsteliniuose skysčiuose (įskaitant absceso skystį, pleuros išsiskyrimą, ascitinį, perikardo, sinovialinį, limfinį ir peritoninį skysčius), išskyrus smegenų skystį. Terapinėse koncentracijose suaugusiems pacientams aminoglikozidai nepatenka per kraujo ir smegenų barjerą, o krūtinės uždegimas padidėja. Pavyzdžiui, jei nėra uždegimo, aminoglikozido koncentracija smegenų skystyje gali būti mažesnė nei 10% serumo, o meningitas gali siekti 20-50% kraujo kiekio. Naujagimiai koncentracija smegenų skystyje yra didesnė nei suaugusiųjų. Tačiau organizme yra audinių, į kuriuos gerai įsiskverbia aminoglikozidiniai antibiotikai ir kur jie kaupiasi ląstelėse. Tai organai, turintys gerą kraujo tiekimą - kepenys, inkstai (kaupiasi žievėje), vidinės ausies audiniai. Taigi aminoglikozidų koncentracija vidinėje ausyje ir inkstuose gali būti 10 ar daugiau kartų didesnė už jų plazmos lygį. Polimorfonukleukozituose aminoglikozidai randami koncentracijose, kurios sudaro apie 70% ekstraląstelinių koncentracijų. Aminoglikozidai praktiškai nėra biotransformuojami. Inkstai išskiria nepakeistą glomerulų filtraciją, sukeldami didelę koncentraciją šlapime. Kai aminoglikozidai vartojami per burną, 80–90% išsiskiria su išmatomis nepakitusios formos. Maža koncentracija randama tulžyje, motinos piene, bronchų išskyrose. T1/2 nuo kraujo suaugusiems, kurių inkstų funkcija normali, yra maždaug 2–2,5 valandos; vaikams šis laikas yra ilgesnis (dėl išsiskyrimo mechanizmų nesubrendimo). Taigi, pirmųjų gyvenimo dienų naujagimiams T1/2 gali būti iki 15–18 val., sutrumpinti iki 21 gyvenimo dienos iki 6 valandų1/2 padidėja su inkstų nepakankamumu (7 ar daugiau kartų). Perdozavus ar kaupiant aminoglikozidus, hemodializė ir peritoninė dializė yra veiksmingos.

Pagrindinės aminoglikozidų vartojimo indikacijos yra sunkios sisteminės infekcijos, kurias sukelia daugiausia aerobinės gram-neigiamos bakterijos ir stafilokokai (gentamicinas, netilmicinas, amikacinas, tobramicinas ir kt.). Aminoglikozidai kartais nustatomi empiriškai monoterapijos forma, dažniau - jei įtariama mišri etiologija - jie vartojami kartu su beta laktamais ir vaistais, veikiančiais prieš anaerobus (pavyzdžiui, linkozamidais).

Aminoglikozidai turi siaurą terapinį diapazoną ir yra toksiškesni junginiai nei kitos antibiotikų grupės, todėl jie turėtų būti skirti tik sunkioms ligoms, ir tik tais atvejais, kai mažiau toksiškų antibakterinių medžiagų yra neveiksmingos arba dėl kokių nors priežasčių yra kontraindikuotinos.

Aminoglikozidai gali būti nurodomi gydant ligoninę (nosokominis, nosokominis, iš graikų. Nosokomeo - rūpintis ligoniais), skirtingos lokalizacijos infekcijos, veiksmingos bakteremijos, sepsio, neutropenijos, endokardito, osteomielito, obstrukcinių skausmų atvejais, pacientams, sergantiems neutropenija, endokarditu, osteomielitu, obstrukciniais skausmais, obstrukciniais skausmais, obstrukciniu skausmu, pacientams, sergantiems neutropenija;, abscesas pilvo ertmėje). Urologijoje šie vaistai (dažniausiai ligoninėje) naudojami gydant komplikuotas šlapimo sistemos infekcijas (sunkias pielonefrito, perinefrito, urosepsio, inkstų angliavandenių formas). Aminoglikozidai vartojami pooperacinių pūlingų komplikacijų gydymui po operacijų su kaulais ir sąnariais, siekiant išvengti infekcijų pacientams, sergantiems neutropenija.

Aminoglikozidai skirti pavojingoms infekcinėms ligoms gydyti, įskaitant maras ir tularemija (ypač streptomicinas).

Aminoglikozidai naudojami kombinuotoje tuberkuliozės terapijoje: streptomicinas yra vienas iš pagrindinių kovos su tuberkulioze narkotikų, jis taip pat naudojamas gydyti kai kurias retas infekcijas; kanamicinas ir amikacinas yra vaistai nuo tuberkuliozės.

Pagal specialias indikacijas (žarnyno infekcijos, selektyvus žarnyno dezaktyvavimas), aminoglikozidai vartojami per burną (neomicinas, kanamicinas).

Privalomos aminoglikozidų paskyrimo sąlygos yra:

- griežtas dozės apskaičiavimas, atsižvelgiant į kūno svorį, paciento amžių, inkstų funkciją, lokalizaciją ir infekcijos sunkumą;

- dozavimo režimo laikymasis;

- stebėti medžiagos koncentraciją kraujyje;

- kreatinino koncentracijos plazmoje nustatymas (dėl T padidėjimo)1/2 inkstų nepakankamumas);

- audiometrija prieš ir po gydymo.

Oftalmologijoje aminoglikozidai (amikacinas, gentamicinas, neomicinas, netilmicinas, tobramicinas) yra vietiškai naudojami instillacijų, subkonjunktyvinių ir intravitrealių injekcijų, taip pat sistemiškai. Tirpalai vietiniam vartojimui ruošiami ex tempore. Aminoglikozidai gana gerai praeina per hematoftalminę barjerą. Naudojant sisteminį poveikį, terapinė drėgmės koncentracija priekinėje kameroje ir stiklakūnyje pasiekiama lėtai (1–2 val.). Įkišant į konjunktyvo maišelį, jie praktiškai netenka sisteminės absorbcijos, jie randami terapinėje koncentracijoje ragenos, priekinės kameros drėgmės ir stiklakūnio stromoje 6 valandas.

Nuorodos dėl aminoglikozidų skyrimo oftalmologinėje praktikoje yra tokios infekcinės ir uždegiminės ligos: blefaritas, konjunktyvitas, keratokonjunktyvitas, bakterinis keratitas, dakrokistitas, uveitas ir pan. Naudoti aminoglikozidus taip pat profilaktikai pooperacinių ir po trauminių infekcinių komplikacijų prevencijai. Streptomicinas yra efektyviausias gydant tuberkuliozinį akių pažeidimą.

Specialios vietinės gentamicino, tobramicino ir neomicino formos buvo sukurtos vietiniam oftalmologijos ir otolaringologijos tyrimui dėl pūlingos bakterinės infekcijos. Infekcijoms su ryškia uždegimine ir alergine sudedamąja dalimi yra veiksmingos lecforms, t. Y. tepalas su papildomu deksametazono arba betametazono kiekiu.

Visi aminoglikozidiniai antibiotikai pasižymi būdingomis toksiškomis savybėmis - ototoksiškumu (cochleariniu ir vestibuliariniu), nefrotoksiškumu ir retai neurotoksiniu poveikiu, atsirandančiu dėl neuromuskulinės blokados.

Dažniau nefro- ir ototoksiškumas pasireiškia vaikams, pagyvenusiems pacientams, kurių pradinė inkstų funkcija ir klausa. Tačiau nefrotoksinio poveikio vaikams iki trijų mėnesių gyvenimo trukmė yra mažesnė nei suaugusiems, nes antibiotiko aminoglikozido surinkimo mechanizmas pagal inkstų epitelio šepečių sieną dar nėra pakankamai išplėtotas.

Remiantis gyvūnų ir žmonių tyrimais, aminoglikozidinių antibiotikų nefrozė ir ototoksiškumas priklauso nuo to, kad jie kaupiasi didelėse koncentracijose inkstų žievės, taip pat vidinės ausies endolimph ir perilimfų.

Aminoglikozidų ototoksiškumas yra sunkus jų šalutinio poveikio pasireiškimas. Medžiagos kaupimasis Corti organo išorinėse ir vidinėse plaukų ląstelėse lemia jų pokyčius. Atvirkštinė medžiagos difuzija į kraują yra lėta. T1/2 aminoglikozidai iš vidinių ausų skysčių 5-6 kartus daugiau nei T1/2 iš kraujo. Didėjant aminoglikozido koncentracijai kraujyje, padidėja ototoksiškumo rizika.

Nuolatinių klausos ir vestibuliarinių sutrikimų sunkumas priklauso nuo pažeistų plaukų ląstelių skaičiaus ir didėja gydymo trukme. Pakartotinai vartojant aminoglikozidus, vis daugiau plaukų ląstelių miršta, galiausiai tai gali sukelti kurtumą. Plaukų ląstelių skaičius su amžiumi mažėja, todėl ototoksinis poveikis labiau tikėtinas vyresnio amžiaus pacientams.

Nors visi aminoglikozidai gali sukelti tiek klausos, tiek vestibuliarinius sutrikimus, tam tikrų vaistų ototoksinis poveikis yra iš dalies selektyvus. Taigi, streptomicinas ir gentamicinas paprastai sukelia vestibuliarinius sutrikimus; amikacinas, kanamicinas ir neomicinas - klausos, tobramicinas - abu. Ototoksinio poveikio dažnį sunku įvertinti. Pagal audiometrijos vidurkį jis yra 10–25%. Vaikų cochleariniai sutrikimai gali pasireikšti kaip kurtumas, o vaikai iki 1 metų - kurtumas. Plėtojant ototoksinį poveikį, pradžioje sutrikdomas aukštų dažnių (daugiau nei 4000 Hz) suvokimas, kurį galima aptikti naudojant audiometriją, tada atsiranda negrįžtamas klausos praradimas, kuris yra pastebimas pacientui.

Kadangi pradiniai ototoksiškumo požymiai yra grįžtami, pacientai, vartojantys didelės dozės aminoglikozidų antibiotikus ir (arba) ilgą laiką, turi būti atidžiai stebimi. Tačiau po to, kai antibiotikas nutraukiamas, klausos praradimas gali pasireikšti keletą savaičių.

Naudojant parenteraliai, labiausiai ototoksichny: neomicinas> monomitsinas> kanamicinas> amikacinas.

Vestibuliariniai sutrikimai gali pasireikšti kaip galvos svaigimas, sutrikęs motorinis koordinavimas, eisenos pokyčiai ir pan. Vestibuliarinių sutrikimų rizika yra ypač didelė vartojant streptomiciną: pagal tyrimus kliniškai reikšmingi negrįžtami vestibuliariniai sutrikimai pasireiškė 20% pacientų, vartojusių 500 mg streptomicino 2 kartus per parą 2 kartus per dieną 4 savaitės.

Aminoglikozidų nefrotoksiškumas priklauso nuo to, kad jie selektyviai kaupiasi inkstų žievės sluoksnio epitelio ląstelėse ir gali sukelti struktūrinius ir funkcinius proksimalinio tubulio pokyčius. Esant vidutinėms dozėms, vamzdinis epitelis išsipučia, pasižymi dideliu ūminio tubulinio nekrozės išsivystymu. Nefrotoksinis poveikis padidina kreatinino koncentraciją serume arba sumažėja kreatinino klirensas. Lengvas ir paprastai grįžtamasis inkstų funkcijos sutrikimas pastebėtas 8-26% pacientų, vartojančių aminoglikozidus ilgiau nei kelias dienas. Nefrotoksinis poveikis priklauso nuo bendros dozės, todėl dažniau pasireiškia ilgalaikio gydymo metu. Nefrotoksinis poveikis padidėja, jei Cmin kraujyje viršija toksinę ribą. Atskirieji aminoglikozidai skiriasi nuo nefrotoksiškumo laipsnio, kuris, remiantis bandymais su gyvūnais, priklauso nuo vaisto koncentracijos inkstų žievės žievėje. Neomicinas labiau nei kiti aminoglikozidai kaupiasi inkstuose ir turi didelį nefrotoksinį poveikį, jis daugiausia naudojamas vietoje. Mažiausias nefrotoksinis poveikis streptomicinui ir netilmicinui. Palyginti su gentamicinu, amikacinas yra mažiau nefrotoksinis, tačiau šiek tiek daugiau ototoksinis (aštuonios galvos smegenų poros klausos dalį dažniau veikia vestibuliaras). Oototoksiškumo tikimybė yra didesnė inkstų funkcijos sutrikimo ir dehidratacijos atveju, t. dega. Viena paros dozė (80–100% standartinės dozės) sumažina toksinio poveikio riziką, tuo pačiu išlaikant panašų klinikinį veiksmingumą. Nefrotoksiškumo laipsnis mažėja: gentamicinas> amikacinas> kanamicinas> tobramicinas. Manoma, kad nefrotoksinio poveikio rizikos veiksniai yra vyresnio amžiaus, kepenų ligos ir septinis šokas. Pavojingiausia inkstų pažeidimo pasekmė yra lėtesnis medžiagos pašalinimas, o tai dar labiau padidina toksiškumą. Kadangi proksimalinių tubulų ląstelės gali atsinaujinti, sutrikusi inkstų funkcija paprastai yra grįžtama, jei pacientas neturi ankstesnės inkstų patologijos.

Aminoglikozidai gali pabloginti neuromuskulinę transmisiją ir sukelti neuromuskulinę blokadą. Dėl diafragmos ir kitų kvėpavimo raumenų silpnumo yra įmanoma kvėpavimo paralyžius. Remiantis bandymais su gyvūnais, aminoglikozidai slopina acetilcholino išsiskyrimą iš presinaptinių terminalų ir sumažina n-cholinerginių receptorių jautrumą postsinaptinėms membranoms.

Šios komplikacijos rizika padidėja tokiais atvejais: toksiškos vaisto koncentracijos atsiradimas kraujyje (8-10 kartų didesnis nei terapinis); paveldimas ar įgytas polinkis į neuromuskulinės transmisijos sutrikimus (pavyzdžiui, parkinsonizmas, myastenija); naujagimių laikotarpis, ypač ankstyviems kūdikiams (naujagimių acetilcholino atsargos yra mažos ir, kai sintetiniame atotrūkyje pasireiškia jaudulys, jis išleidžiamas mažiau, be to, vaikai turi didesnę acetilo ir butirilcholinesterazės veiklą, kuri naikina acetilcholiną); vienu metu paskirti raumenų relaksantus ir kitus vaistus, turinčius įtakos neuromuskulinei transmisijai.

Aminoglikozidų poveikis neuromuskuliniam laidumui yra lyginamas su kalciu, todėl kalcio druskos pacientui skiriamos šios komplikacijos gydymui.

Kiti neurologiniai sutrikimai, kurie gali sukelti aminoglikozidus, apima encefalopatiją ir paresteziją. Streptomicinas gali pakenkti regos nervui.

Aminoglikozidai nėra stiprūs alergenai, todėl odos bėrimas, niežulys, patinimas pastebimi retai. Labai retai pasireiškia dirginantis poveikis, naudojant tinkamą metodą.

Aminoglikozidų toksinio poveikio pasireiškimas taip pat galimas, kai jis taikomas lokaliai (ypač atsižvelgiant į inkstų nepakankamumą). Taigi, ilgą laiką vartojant išorę, ypač didelėse pažeistos odos vietose (didelės žaizdos, nudegimai), vaistai absorbuojami į sisteminę kraujotaką. Aminoglikozidai greitai įsisavinami, kai jie švirkščiami į serologines ertmes, o galimas neuromuskulinės transmisijos blokavimas.

Vartojimas nėštumo metu. Visi aminoglikozidai patenka per placentą, kartais sukurdami nemažą koncentraciją kraujotakos ir (arba) amniono skystyje, ir gali turėti nefrotoksinį poveikį vaisiui (aminoglikozidų koncentracija vaisiaus kraujyje yra 50% motinos kraujyje). Be to, yra pranešimų, kad kai kurie aminoglikozidai (streptomicinas, tobramicinas) sukėlė klausos praradimą iki pilnos negrįžtamos dvišalės įgimtos kurtumo vaikams, kurių motinos nėštumo metu vartojo aminoglikozidus. Duomenų apie kitų aminoglikozidų vartojimą nėštumo metu nepakanka, adekvačių ir griežtai kontroliuojamų tyrimų su žmonėmis tyrimų neatlikta. Šiuo atžvilgiu aminoglikozidų vartojimas nėštumo metu yra galimas tik dėl sveikatos priežasčių, kai kitų antibiotikų grupių negalima naudoti arba buvo neveiksmingos.

Naudoti žindymo laikotarpiu. Aminoglikozidai patenka į motinos pieną įvairiais, bet mažais kiekiais (pvz., Iki 18 µg / ml kanamicino). Tačiau aminoglikozidai yra nepakankamai absorbuojami iš virškinimo trakto, o susijusios komplikacijos vaikams nėra registruojamos. Nepaisant to, gydymo metu reikia nutraukti maitinimą krūtimi, nes yra didelė dysbiozės tikimybė vaikui.

Sąveika su kitais vaistais. Antibiotikai aminoglikozidai yra nesuderinami su penicilinais, cefalosporinais, natrio heparinu, chloramfenikoliu (nusodinti). Jis negali būti skiriamas vienu metu, taip pat per 2-4 savaites nuo gydymo aminoglikozidais, ototoksiniais (furosemido, etakrynino rūgšties, polimiksinų, glikopeptidų, acetilsalicilo rūgšties ir kt.) Ir nefrotoksinio (meticilino, poliuretinų, acetilsalicilo rūgšties ir kt.) Ir kiaušidžių ugnikalnio, riebalinio audinio, glikoproteinų, glikeptidų ir nefrotoksinio poveikio., acikloviras, gancikloviras, amfotericinas B, preparatai iš platinos ir aukso, dextrans - poligliukinas, reopoliglyukinas, indometacinas ir tt). Raumenų relaksantai padidina kvėpavimo paralyžiaus tikimybę. Indometacinas, fenilbutazonas ir kiti NVNU, kurie trukdo inkstų kraujo tekėjimui, gali sulėtinti aminoglikozidų išsiskyrimą iš organizmo. Kartu ir (arba) nuosekliai naudojant du ar daugiau aminoglikozidų (neomicino, gentamicino, monomicino ir tobramicino, netilmicino, amikacino), jų antibakterinis poveikis susilpnėja (konkurencija dėl vieno „užfiksavimo“ mechanizmo mikrobų ląstelėje), ir padidėja toksinis poveikis. Naudojant kartu su vaistais, skirtais inhaliacinei anestezijai, įskaitant. metoksifluranas, gydomieji vaistai, opioidiniai analgetikai, magnio sulfatas ir polimiksinai parenteriniam vartojimui, taip pat didelių kraujo kiekių perpylimas citrato konservantais didina neuromuskulinę blokadą.

Padidėjusio jautrumo reakcijos į vieną iš aminoglikozidų istorijoje yra kontraindikacija kitų vaistų paskyrimui šioje grupėje dėl kryžminio jautrumo. Sistemiškai vartojant antibiotikus-aminoglikozidus, būtina palyginti riziką ir naudą esant tokioms medicininėms problemoms: dehidratacija, sunkus inkstų nepakankamumas su azotemija ir uremija, VIII galvos smegenų porų pažeidimai, klausos ir vestibuliarinio aparato ligos, klausos nervo neuritas, myasthenia, parkinsonizmas ir botulizmas (dėl to, kad aminoglikozidai gali sukelti sutrikusią neuromuskulinę transmisiją, kuri veda prie tolesnio skeleto raumenų susilpnėjimo), naujagimių laikotarpis per anksti NCE vaikai, senatvė.

Reikėtų nepamiršti, kad sąlygos, skatinančios ototoksiškumą ir nefrotoksiškumą, yra: ilgalaikis vaisto terapeutinės koncentracijos perteklius (net iki mažo laipsnio); inkstų ligos ir širdies ir kraujagyslių sistema, sukėlusi kumuliaciją; ligos, kurios palengvina aminoglikozido įsiskverbimą į vidinės ausies galvos skystį (vidurinės ausies uždegimą, meningitą, gimimo traumą, hipoksiją gimdymo metu ir kt.), tuo pačiu metu vartojant kitų ir nefrotoksinių vaistų.

Norint išvengti aminoglikozidų nefrotoksiškumo, būtina nuolat stebėti inkstų funkciją: šlapimo analizė, kraujo analizė su kreatinino nustatymu ir glomerulų filtracijos skaičiavimas kas tris dienas (jei šis rodiklis sumažėja 50%, būtina stebėti vaisto vartojimą), stebima vaisto koncentracija kraujyje. Reikia nepamiršti, kad pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, aminoglikozidai kaupiasi ir padidėja nefrotoksinio poveikio rizika, todėl reikia koreguoti dozę.

Norint išvengti ototoksiškumo, būtina atlikti audiometrinį ir laboratorinį stebėjimą mažiausiai du kartus per savaitę ir atidžiai stebėti aminoglikozidų koncentraciją kraujyje.

Atsižvelgiant į tai, kad gydant aminoglikozidais gali sutrikti neuromuskulinė transmisija, šie vaistai neturėtų būti skiriami pacientams, sergantiems myasthenia, fone ir po raumenų relaksantų įvedimo.

Atsižvelgiant į tai, kad aminoglikozidų farmakokinetika yra įvairi ir gali būti viršyta terapinė koncentracija, būtina stebėti vaistų koncentraciją kraujyje gydymo metu. Didžiausios kraujo koncentracijos vertės įvairiems pacientams skiriasi ir priklauso nuo pasiskirstymo tūrio. Pasiskirstymo tūrio vertė yra susijusi su kūno svoriu, skysčio tūriu ir riebaliniu audiniu, paciento būkle. Pavyzdžiui, pasiskirstymo tūris padidėja pacientams, turintiems didelių nudegimų, ascitų, ir, priešingai, sumažėja raumenų distrofija.

Aminoglikozidui T1/2 nuo vidinės ausies ir inkstų gali pasiekti 350 ar daugiau valandų. Antibiotikų koncentracija kraujyje nustatoma dvi ar daugiau savaičių po gydymo nutraukimo. Šiuo atžvilgiu neįmanoma atlikti pakartotinio gydymo aminoglikozidais kursą 2-4 savaites po paskutinio vaisto skyrimo šioje grupėje dėl didelio šalutinių poveikių tikimybės.

Dantų praktikoje aminoglikozidai naudojami osteomielitui ir kitiems sunkiems procesams, kuriuos sukelia daugelio vaistų atsparios floros kitiems antibiotikams, taip pat lokaliai (gentamicinas) periodontitu, stomatitu, cheilitiu.

Kūdikiams, vartojusiems streptomiciną dozėmis, viršijančiomis didžiausią rekomenduojamą dozę, buvo CNS depresija (stuporas, letargija, koma ar gilus kvėpavimo slopinimas). Reikia nepamiršti, kad visi aminoglikozidai gali sukelti neuromuskulinės transmisijos blokavimą. Vartojant priešlaikinius kūdikius ir naujagimius, reikia imtis atsargumo priemonių (įskaitant amikaciną, gentamiciną, kanamiciną, netilmiciną ir tobramiciną), nes jų inkstų funkcijos yra nepakankamai išsivysčiusios ir dėl to gali padidėti T1/2 ir toksinio poveikio pasireiškimas.

Apibendrinant reikia pažymėti, kad aminoglikozidai yra plataus spektro baktericidiniai antibiotikai, turintys didžiausią veiksmingumą prieš aerobinę gram-neigiamą florą. Nepaisant to, kad aminoglikozidai yra labiau toksiški, palyginti su kitais antibiotikais, jie neprarado savo reikšmės ir yra naudojami sunkioms infekcijoms gydyti, įskaitant: endokarditas, sepsis, tuberkuliozė. Svarbus aminoglikozidų veikimo bruožas yra jų aktyvumas prieš daugumą pavojingų infekcinių ligų sukėlėjų.