Makrolido antibiotikai

Makrolidai yra antibiotikų klasė, kurios cheminė struktūra yra makrociklinis laktono žiedas. Priklausomai nuo anglies atomų skaičiaus žiede, makrolidai skirstomi į 14 narių (eritromicino, roxitromicino, klaritromicino), 15 narių (azitromicino) ir 16 narių (midecamicino, spiramicino, josamicino). Pagrindinė klinikinė reikšmė yra makrolidų aktyvumas prieš gramteigiamus kokius ir intracelulinius patogenus (mikoplazmą, chlamidijas, kampilobakteriją, legionelą). Makrolidai yra tarp mažiausiai toksiškų antibiotikų.

Macrolide klasifikacija

Veikimo mechanizmas

Antimikrobinį poveikį sukelia baltymų sintezės pažeidimas mikrobinės ląstelės ribosomose. Paprastai makrolidai turi bakteriostatinį poveikį, tačiau didelėmis koncentracijomis gali veikti baktericidiniai vaistai nuo GABHS, pneumokokų, kosulio kosulio ir difterijos. Makrolidai turi PAE prieš gramteigiamus kokius. Be antibakterinio poveikio, makrolidai turi imunomoduliacinį ir vidutinį priešuždegiminį poveikį.

Veiklos spektras

Makrolidai yra aktyvūs prieš gramteigiamus kokius, tokius kaip S. pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus (išskyrus MRSA). Pastaraisiais metais pastebėtas atsparumo padidėjimas, tačiau tuo pačiu metu 16 narių makrolidai tam tikrais atvejais gali išlikti aktyvūs prieš pneumokokus ir pirogeninius streptokokus, atsparius 14 ir 15 narių vaistams.

Makrolidai veikia sukelia kosulį ir difteriją, moraccella, legionelių, kampilobakterijų, listerijų, spirocetų, chlamidijų, mikoplazmų, ureaplasmos, anaerobų (išskyrus B. fragilis) sukėlėjus.

Azitromicinas yra pranašesnis už kitus makrolidus, veikiančius prieš H.influenzae, ir klaritromiciną - prieš H.pylori ir netipines mikobakterijas (M.avium ir kt.). Klaritromicino poveikį H.influenzae ir daugeliui kitų patogenų sustiprina aktyvus jo metabolitas - 14-hidroksilaritromicinas. Spiramicinas, azitromicinas ir roxitromicinas yra aktyvūs prieš kai kuriuos pirmuonius (T.gondii, Cryptosporidium spp.).

Enterobacteriaceae šeimos mikroorganizmai, Pseudomonas spp. ir Acinetobacter spp. natūralus atsparumas visiems makrolidams.

Farmakokinetika

Makrolidų absorbcija virškinimo trakte priklauso nuo vaisto tipo, vaisto formos ir maisto. Maistas žymiai sumažina eritromicino biologinį prieinamumą, mažesniu mastu, roxitromicino, azitromicino ir midecamicino, beveik neturi jokio poveikio klaritromicino, spiramicino ir josamicino biologiniam prieinamumui.

Makrolidai yra audinių antibiotikai, nes jų koncentracija serume yra žymiai mažesnė nei audinių ir skiriasi priklausomai nuo skirtingų vaistų. Didžiausia koncentracija kraujo serume stebima roxitromicinu, mažiausiu - azitromicinu.

Makrolidai įvairaus laipsnio jungiasi su plazmos baltymais. Didžiausias prisijungimas prie plazmos baltymų yra roxitromicino (daugiau kaip 90%), mažiausio - spiramicino (mažiau nei 20%). Jie gerai pasiskirsto organizme, sukelia didelę koncentraciją įvairiuose audiniuose ir organuose (įskaitant prostatos liaukos), ypač uždegimo metu. Tuo pačiu metu makrolidai įsiskverbia į ląsteles ir sukuria dideles ląstelių koncentracijas. Jie blogai patenka per BBB ir hematoftalminę barjerą. Pasitraukite per placentą ir patekti į motinos pieną.

Makrolidai metabolizuojami kepenyse, dalyvaujant mikrosomų sistemai citochromo P-450, metabolitai išskiriami daugiausia su tulžimi. Vienas iš klaritromicino metabolitų turi antimikrobinį poveikį. Metabolitai išskiriami daugiausia su tulžimi, inkstų ekskrecija yra 5–10%. Vaistų pusinės eliminacijos laikas svyruoja nuo 1 valandos (midecamicino) iki 55 valandų (azitromicino). Daugumai makrolidų (išskyrus klaritromiciną ir roxitromiciną) inkstų nepakankamumas šis parametras nepasikeičia. Kepenų ciroze galima pastebimai padidinti eritromicino ir josamicino pusinės eliminacijos laiką.

Nepageidaujamos reakcijos

Makrolidai yra viena iš saugiausių ILA grupių. HP paprastai yra retas.

Virškinimo trakto: skausmas ar diskomfortas skrandyje, pykinimas, vėmimas, viduriavimas (dažniausiai juos sukelia eritromicinas, prokinetinis poveikis, mažiausiai visi - spiramicinas ir josamicinas).

Kepenys: trumpalaikis transaminazių aktyvumo padidėjimas, cholestazinis hepatitas, kuris gali pasireikšti kaip gelta, karščiavimas, bendras negalavimas, silpnumas, pilvo skausmas, pykinimas, vėmimas (dažnai vartojant eritromiciną ir klaritromiciną, labai retai su spiramicinu ir josamicinu).

CNS: galvos skausmas, galvos svaigimas, klausos praradimas (retai vartojant didelę eritromicino ar klaritromicino dozę).

Širdis: ilgesnis QT intervalas elektrokardiogramoje (retai).

Vietos reakcijos: flebitas ir tromboflebitas su introdukcija, kurį sukelia vietinis dirginimas (makrolidai negali būti įvedami į koncentruotą formą ir srautą, jie įvedami tik lėtai infuzuojant).

Alerginės reakcijos (bėrimas, dilgėlinė ir kt.) Yra labai retos.

Indikacijos

VDP infekcijos: streptokokinė tonzilofaringitas, ūminis sinusitas, CCA vaikams (azitromicinas).

PDP infekcijos: lėtinio bronchito, bendruomenės įgytos pneumonijos (įskaitant netipiškas) paūmėjimas.

Difterija (eritromicinas kartu su anti-difterijos serumu).

STI: chlamidijos, sifilis (išskyrus neurosifilį), chancroid, venerinis limfogranuloma.

Sunkus spuogai (eritromicinas, azitromicinas).

Campylobacter gastroenteritas (eritromicinas).

H. pylori išnaikinimas skrandžio opa ir dvylikapirštės žarnos opa (klaritromicinas kartu su amoksicilinu, metronidazolu ir antisekretiniais vaistais).

M.avium sukeltos mikobakteriozės profilaktika ir gydymas AIDS sergantiems pacientams (klaritromicinas, azitromicinas).

kosulio kosulio profilaktika pacientams (eritromicinui);

meningokokų (spiramicino) nešėjų sanitarija;

ištisus metus reumatizmo prevencija su alergija penicilinu (eritromicinu);

endokardito prevencija odontologijoje (azitromicinas, klaritromicinas);

žarnyno dezaktyvavimas prieš gaubtinės žarnos operaciją (eritromicinas kartu su kanamicinu).

Kontraindikacijos

Alerginė reakcija į makrolidus.

Nėštumas (klaritromicinas, midekamitsinas, roksitromitsinas).

Žindymas (josamicinas, klaritromicinas, midekamicinas, roxitromicinas, spiramicinas).

Įspėjimai

Nėštumas Yra klinikinio klaritromicino nepageidaujamo poveikio vaisiui. Nėra duomenų apie roxitromicino ir midecamicino saugumą vaisiui, todėl jie taip pat neturėtų būti skiriami nėštumo metu. Eritromicinas, josamicinas ir spiramicinas neturi neigiamo poveikio vaisiui ir gali būti skiriamos nėščioms moterims. Azitromicinas nėštumo metu vartojamas avarijos atveju.

Žindymas. Dauguma makrolidų patenka į motinos pieną (duomenų apie azitromiciną nėra). Informacija apie krūtimi maitinamą kūdikį pateikiama tik eritromicinui. Kitų makrolidų naudojimas žindančioms moterims, jei įmanoma, turėtų būti vengiamas.

Pediatrija Klaritromicino saugumas vaikams iki 6 mėnesių nebuvo nustatytas. Roxitromicino pusinės eliminacijos laikas vaikams gali padidėti iki 20 valandų.

Geriatrija Makrolidų vartojimui senyvo amžiaus žmonėms nėra jokių apribojimų, tačiau būtina atsižvelgti į galimus su amžiumi susijusius kepenų funkcijos pokyčius, taip pat padidinti eritromicino vartojimo sutrikimo riziką.

Inkstų funkcijos sutrikimas. Mažėjant kreatinino klirensui, kuris yra mažesnis nei 30 ml / min., Klaritromicino pusinės eliminacijos laikas gali padidėti iki 20 valandų, o jo aktyvus metabolitas - iki 40 valandų. Roxitromicino pusinės eliminacijos laikas gali padidėti iki 15 valandų, sumažėjus kreatinino klirensui iki 10 ml / min. Tokiais atvejais gali reikėti koreguoti šių makrolidų dozavimo režimą.

Kepenų funkcijos sutrikimas. Esant sunkioms kepenų ligoms, makrolidai turi būti vartojami atsargiai, nes pusinės eliminacijos laikas gali padidėti ir padidėja jų kepenų toksiškumo rizika, ypač gydant tokiais vaistais kaip eritromicinas ir josamicinas.

Širdies liga. Jei elektrokardiogramoje pratęsite QT intervalą, naudokite atsargiai.

Vaistų sąveika

Dauguma makrolidų vaistų sąveikos yra pagrįstos jų citochromo P-450 slopinimu kepenyse. Atsižvelgiant į jo slopinimo sunkumą, makrolidai gali būti paskirstomi tokia tvarka: klaritromicinas> eritromicinas> josamicinas = midecamicinas> roxitromicinas> azitromicinas> spiramicinas. Makrolidai slopina medžiagų apykaitą ir didina netiesioginių antikoaguliantų koncentraciją kraujyje, teofilinu, karbamazepinu, valproine rūgštimi, disopiramidu, skalsių vaistais, ciklosporinu, kuris padidina šių vaistinių preparatų HP atsiradimo riziką ir gali reikėti koreguoti jų dozavimo režimą. Makrolidų (išskyrus spiramiciną) nerekomenduojama derinti su terfenadinu, astemizolu ir cisapridu, nes gali atsirasti sunkių širdies ritmo sutrikimų dėl QT intervalo pailgėjimo.

Makrolidai gali padidinti digoksino biologinį prieinamumą, kai jis yra silpninamas dėl žarnyno mikrofloros inaktyvacijos.

Antacidiniai preparatai mažina makrolidų, ypač azitromicino, absorbciją virškinimo trakte.

Rifampicinas padidina makrolidų metabolizmą kepenyse ir sumažina jų koncentraciją kraujyje.

Makrolidai neturėtų būti derinami su linkozamidais dėl panašaus veikimo mechanizmo ir galimo konkurencijos.

Eritromicinas, ypač kai įvadas, gali sustiprinti alkoholio absorbciją virškinimo trakte ir padidinti jo koncentraciją kraujyje.

Paciento informacija

Dauguma makrolidų turėtų būti suvartojami 1 valandą prieš valgį arba po 2 valandų po valgio, ir tik klaritromicinas, spiramicinas ir josamicinas gali būti vartojami nepriklausomai nuo valgio.

Eritromicinas turi būti vartojamas su visa stikline vandens.

Skystos dozavimo formos nurijimui ruošti ir vartoti pagal pridedamas instrukcijas.

Gydymo metu griežtai laikykitės gydymo režimo ir gydymo režimo, nepalikite dozės ir reguliariai vartokite. Jei dozė praleidžiama, išgerkite ją kuo greičiau; Nevartokite, jei beveik laikas vartoti kitą dozę; nevartokite dvigubos dozės. Išlaikyti gydymo, ypač streptokokinių infekcijų, trukmę.

Nenaudokite pasibaigusių vaistų.

Pasikonsultuokite su gydytoju, jei per kelias dienas nepasireiškia pagerėjimas arba atsiranda naujų simptomų.

Negalima vartoti makrolidų su antacidiniais vaistais.

Gydymo eritromicinu metu negerkite alkoholio.

Makrolidų antibiotikai: vaistų pavadinimai ir poveikis

Vaistų grupė, kurios struktūra yra paremta makrocikliniu laktono žiedu, turinčiu 14 arba 16 narių, vadinama makrolidiniais antibiotikais. Jie priklauso natūralios kilmės polyketidams. Jų naudojimas padeda sustabdyti kenksmingų bakterijų augimą ir vystymąsi.

Makrolidų veikimo mechanizmas

Makrolidų grupėje yra azalidų (15-narių medžiagų) ir ketolidų (14-narių vaistų), paprastai imunosupresantų takrolimuzas (23-nariai). Antimikrobinis agentų poveikis yra susijęs su sumažėjusiomis baltymų sintezėmis mikrobinės ląstelės ribosomose. Terapinės vaistų dozės turi bakteriostatinį poveikį, didelėmis koncentracijomis veikia baktericidinis sukelia kosulio, difterijos, pneumokokų sukėlėjus.

Makrolidai yra veiksmingi prieš gramteigiamus kokius, turi imunomoduliacinį ir priešuždegiminį poveikį.

Makrolidams būdingos didelės koncentracijos audiniuose (didesnės nei kraujo plazmoje), kryžminio alergijos be beta laktams nebuvimas. Jie veikia streptokokų, mikoplazmų, stafilokokų, chlamidijų, legionelių, kapiliarobakterijų. Enterobakterijos, pseudomonadai, acinetobakterijos yra atsparios agentams. Indikacijos antibiotikų vartojimui yra:

  • tonzilofaringitas, ūminis sinusitas;
  • lėtinio bronchito paūmėjimas, bendruomenei įgyta netipinė pneumonija;
  • kosulys
  • chlamidijos, sifilisas;
  • periodontitas, periostitas.

Makrolidai atsargiai vartojami esant sunkioms kepenų ligoms. Kontraindikacijos jų vartojimui yra netoleravimas kompozicijos komponentams, nėštumui, laktacijai. Galimi šalutiniai poveikiai nurodyti instrukcijose:

  • hepatitas, gelta;
  • karščiavimas, bendras negalavimas;
  • klausos sutrikimas;
  • tromboflebitas, flebitas;
  • alergijos, bėrimai, dilgėlinė.

Klasifikacija

Daugelio makrolidų antibiotikai yra suskirstyti pagal gamybos metodą į natūralų ir sintetinį, pagal cheminę struktūrą į 14-, 15- ir 16-narius, palei kartas į pirmą, antrą ir trečią, pagal jų veikimo trukmę, į greitą ir ilgą laiką. Pagrindinė klasifikacija:

Makrolidų antibiotikų sąrašas: naujausia priemonė kovoti su infekcijomis

Straipsnyje pateikiamas makrolidinių antibiotikų sąrašas, supažindinantis su tuo, kas padės pacientui jaustis labiau pasitikėjusi, kai susiduriama su poreikiu juos vartoti. Šiame straipsnyje bus pateiktas bendras makrolidų aprašymas, išvardyti pagrindiniai šio narkotikų grupės atstovai ir pateikiamos bendros rekomendacijos antibiotikų vartojimui.

„Macrolide“ apžvalga

Antibiotikai yra plati sintetinių ar natūralių produktų grupė, kuri gali slopinti gyvybiškai svarbų bakterijų aktyvumą žmogaus organizme. Pagrindinė jų veikimo mechanizmo jėga yra bakterinių infekcijų naikinimas, tačiau yra ir antibiotikų, kurie yra veiksmingi prieš grybus, virusus, helmintus ir net prieš navikus.

Vaistų, kurie yra antibiotikai, sąrašas yra labai platus. Medžiagos turi skirtingą struktūrą ir savybes, taip pat turi keletą kartų. Makrolidinių antibiotikų atradimas laikomas vienu iš naujausių medicinos pasiekimų kovojant su bakterinėmis infekcijomis.

Makrolidai yra cheminės medžiagos, kurios daugeliu atvejų turi antibiotikų savybių. Makrolidų grupė turi kompleksinę ciklinę struktūrą, kuri yra polinomas žiedas su prijungtomis anglies liekanomis.

Šioje grupėje esantys vaistai turi platų veikimo spektrą - jie turi daugiausia bakteriostatinį poveikį gramteigiamiems kokciukams ir intraceliniams parazitiniams mikroorganizmams. Vaistų veikimo mechanizmas šioje grupėje yra ribosomų baltymų sintezės sustabdymas, dėl kurio bakterijos praranda gebėjimą daugintis ir sunaikina natūralūs žmogaus imuninės sistemos mechanizmai.

Makrolidai laikomi naujos kartos antibiotikais. Jų naudojimas, atsižvelgiant į padermių jautrumą, yra pageidautinas Makrolidų antibiotikai turi keletą svarbių privalumų, palyginti su kitomis priemonėmis:

  • platus veiksmų spektras, leidžiantis naudoti vieną vaistą kombinuotoms infekcijoms;
  • mažas toksiškumas pacientui, dėl kurio vaistas gali būti vartojamas net silpniems pacientams;
  • didelės koncentracijos audiniuose, leidžiant Jums pasirinkti mažesnę dozę, kad pasiektumėte norimą efektą.

Be to, tai, kad makrolidai yra naujos kartos antibiotikai, suteikia pranašumą šiai narkotikų grupei, nes dauguma bakterijų padermių jiems sukėlė pasipriešinimą per tuos metus, kai buvo naudojamos senosios antibiotikų kartos, o makrolidai yra veiksmingi daugeliu atvejų.

Narkotikų rūšys ir jų veiksmingumas

Visi makrolidai gali būti klasifikuojami pagal įvairius požymius. Visų pirma, ši medžiagų grupė turi 3 kartas, o ketolidai atskiriami nuo jų. Visos šios narkotikų grupės skiriasi cheminės struktūros struktūra ir kai kurios jų savybės.

Be to, makrolidams gali būti priskirta klasifikacija pagal kilmę. Išskirti vaistus, gautus iš natūralių ir sintezuotų ingredientų. Pagal veiksmų trukmę išskirkite trumpalaikio, vidutinio ir ilgalaikio poveikio vaistus.

Pagrindiniai makrolidų kontrolės tikslai yra gramteigiami stafilokokai ir streptokokai. Dažniausiai pasitaikantys patogenai, kuriems skiriamas makrolidinis antibiotikas, yra kai kurie tuberkuliozės kamienai, kosulys, hemofilinė infekcija, chlamidijų infekcija ir kt.

Papildomos šio vaisto teikiamos naudos, be jau išsakytų, apima šalutinio poveikio virškinimo sistemai nebuvimą. Šių medžiagų absorbcija iš virškinimo trakto yra daugiau kaip 75%. Be to, makrolidinis antibiotikas gali nukreipti į infekcijos šaltinį, perkeliant jį į baltųjų kraujo kūnelių transportavimą.

Kitas faktas, susijęs su makrolidų grupės nauda, ​​yra ilgas pusinės eliminacijos periodas, leidžiantis ilgai pristabdyti tabletes. Kartu su geru įsisavinimu iš virškinimo trakto, tai leidžia žodžiu pasirinkti optimaliausią ir patogiausią pacientui.

Kontraindikacijos ir šalutinis poveikis

Kadangi makrolidai yra mažiausiai toksiški visų antibiotikų grupėms, jiems yra labai mažai kontraindikacijų ir šalutinių poveikių. Dažni šalutiniai reiškiniai, pvz., Viduriavimas, anafilaksinės reakcijos, fotosensibilizacija ir neigiamas poveikis nervų sistemai, jiems nėra būdingi.

Tačiau nėščios moterys, taip pat motinos laktacijos metu ir vaikai iki 6 mėnesių neturėtų vartoti šio vaisto. Be to, nerekomenduojama vartoti vaistų pacientams, kuriems yra kepenų ar inkstų nepakankamumas.

Perdozavimo ir nekontroliuojamo vaisto vartojimo atvejais gali pasireikšti toksinis poveikis, kaip galvos skausmas, klausos praradimas, pykinimas, vėmimas, viduriavimas. Gali pasireikšti odos reakcijos, pvz., Niežėjimas ar dilgėlinė.

Eritromicinas

Eritromicinas reiškia preparatus, gautus iš natūralių ingredientų. Jis tiekiamas įvairiomis dozavimo formomis: milteliai injekcijoms, tabletės, tiesiosios žarnos žvakutės. Kai kuriais atvejais jo naudojimas leidžiamas net nėštumo atveju, tačiau gydymas turi būti griežtai prižiūrimas gydytojo. Nuo eritromicino vartojimas naujagimiams yra pavojingas gali sukelti virškinimo trakto sutrikimų atsiradimą.

Roksitromicinas

Roksitromicinas yra pusiau sintetinis vaistas, gaminamas tablečių pavidalu. Jis turi didesnį biologinio prieinamumo procentą, kuris nepriklauso nuo maisto suvartojimo virškinimo trakte. Be to, vaistas išlaiko savo koncentraciją audiniuose daug ilgiau, pacientai jį geriau toleruoja ir neturi sąveikos su kitais antibiotikais, kurie gali sukelti toksiškas ar alergines reakcijas.

Klaritromicinas

Kaip ir ankstesnis vaistas, jis reiškia pusiau sintetinius antibiotikus. Jis gali būti tiekiamas į organizmą tiek žodžiu, tiek injekcijos būdu. Vaistas turi didelį biologinį prieinamumą ir dažnai naudojamas kovojant su netipinėmis infekcijomis. Netaikoma nėščioms ir žindančioms moterims, taip pat naujagimiams.

Skirti naudoti klaritromiciną yra labai plati - ji gali būti naudojama tiek kvėpavimo takų infekcijų gydymui, tiek skrandžio ir žarnyno opų, abscesų ir odos virimo, taip pat chlamidinės infekcijos gydymui. Gali pasireikšti labai reti šalutiniai reiškiniai, įskaitant nervų sistemos reakcijas - košmarai, galvos skausmas, galvos svaigimas ir kt.

Azitromicinas

Azitromicinas reiškia pusiau sintetinius azalidus. Labiausiai žinomas farmacijos rinkos atstovas, išleistas šio narkotiko pagrindu - Sumamed. Vaistas yra prieinamas daugelyje farmacinių formų variantų - tablečių, sirupų, miltelių, kapsulių ir injekcinių miltelių.

Azitromicinas yra optimalus daugelio kvėpavimo takų infekcijų gydymui, nes didesnis biologinis prieinamumas, palyginti su, pavyzdžiui, eritromicinu, mažesniu mastu priklauso nuo valgio. Pagrindinis šio įrankio privalumas yra tas, kad jis turi tam tikrą imunomoduliacinį poveikį ir turi apsauginį poveikį netgi po gydymo pabaigos.

Spiramicinas

Spiramicinas buvo išskirtas iš natūralių komponentų (bakterijų kultūros atliekų). Jis plačiai naudojamas otolaringologijos praktikoje, nes veiksmingos prieš atsparias pneumonijos formas. Be to, jis yra veiksmingas gydant meningitą, reumatiką, artritą, šlapimo takų infekcijas.

Jis taip pat gali būti naudojamas nėščioms moterims gydyti, tačiau žindymo laikotarpis gydymo metu yra geresnis. Galima vartoti per burną, taip pat į veną infuzuoti miltelius. Šalutinis poveikis narkotikų vartojimo metu buvo užregistruotas labai retai, tačiau pasireiškė pastebėti odos bėrimai, pykinimas, vėmimas.

Midecamycin (Macropen)

Kaip ir jo pirmtakas, tai yra natūralios kilmės medžiaga. Paskirta kovoti su kvėpavimo takų infekcijomis, odos infekcijomis, šlapimo takais ir virškinimo traktu. Yra tablečių, paruoštų suspensijų, taip pat jų paruošimo miltelių pavidalu. Vaikai nuo 2 mėnesių gydomi, gerai absorbuojami, greitai ir ilgą laiką pasiekia veiksmingą koncentraciją.

Telitromicinas

Telitromicinas yra vienintelis ketolidų atstovas, gaunamas pusiau sintetiniu būdu. Jo cheminė struktūra skiriasi nuo visų kitų makrolidų. Vaistas vartojamas viršutinių kvėpavimo takų infekcijoms gydyti - plaučių uždegimui, bronchitui, faringitui, tonzilitui ir pan. Atsižvelgiant į tai, kad vaistas tiriamas mažesniu mastu, jis nėra skirtas vaikams iki 12 metų, nėščioms ir žindančioms moterims.

Be to, telitromicinas draudžiamas pacientams, sergantiems sunkiomis kepenų, inkstų ir širdies ligomis, taip pat pacientams, kuriems yra netoleruojama galaktozės ar laktazės stoka.

Rekomendacijos vartoti vaistus

Antibiotikai yra vaistų grupė, kuriai reikia atsakingo požiūrio į jo naudojimą. Nepaisant to, kad makrolidai yra saugiausi iš jų, jie vis dar gali turėti toksišką poveikį organizmui, nepaisydami jų administravimo taisyklių.

Pagrindinis antibiotikų naudojimo pavojus yra greitas bakterijų prisitaikymas. Nekontroliuojamas narkotikų vartojimas sukelia atsparių padermių susidarymą, kurie greitai sklinda iš vieno paciento kūno į epidemijos mastą. Štai kodėl taip svarbu, kad antibiotikas būtų paskirtas specialisto.

Be to, neatsižvelgiant į tai, kiek platus kiekvienos atskiros vaisto spektras, jokie antibiotikai negali apimti visų galimų bakterijų tipų. Todėl, prieš pradėdami vartoti vaistus, būtina atlikti bandymus, siekiant nustatyti konkretų patogeną. Neteisingas antibiotikas yra ne tik prasmės, bet ir pavojingas.

Vartojant antibiotikus, svarbu laikytis prie vaisto pridedamų nurodymų. Kai kurie vaistai yra jautrūs maisto suvartojimo nuoseklumui - tai įtakoja, kaip jie absorbuojami ir kaupiasi koncentracija organizme, o tai savo ruožtu lemia jų veiksmingumą.

Taip pat svarbu stebėti vaisto vartojimo trukmę, kurią nustato gydytojas, remdamasis tyrimais ir infekcijos sunkumu. Nepakankama antibiotiko trukmė gali sukelti superinfekciją, kuri yra daug sunkiau gydoma ir gali sudaryti naują, vaistui atsparų štamą.

Antibiotikai, net ir saugiausi iš jų, neigiamai veikia pašalinimo organus - kepenis ir inkstus. Todėl pacientui gydymo metu yra daug geriau laikytis dietos.

Geriau pašalinti iš dietos, raudonos mėsos, riebalų ir aštrus maistas - šie produktai sužeidžia gleivinę, sutrikdo vaisto absorbciją ir papildomai krauna kepenis. Žinoma, gydymo metu draudžiama gerti alkoholį.

Taigi makrolidų grupė yra viena iš saugiausių ir efektyviausių bakterinių infekcijų kontrolės priemonių, tačiau tai nepašalina atsakomybės už jų taikymą nei gydytojui, nei pacientui.

Makrolidinių antibiotikų saugumas: kritinė analizė

Paskelbta žurnale:
"KLINIKINĖ MEDICINĖ", 2012, № 3, p. 23-30

A.I. Sinopalnikov 1, I.V. Andreeva 2, O.U. Stetsyuk 2
1 Rusijos medicinos akademija, Maskva; 2 Rusijos Federacijos Sveikatos ir socialinės plėtros ministerijos Antimikrobinės terapijos tyrimų institutas Smolensko valstybinė medicinos akademija

Makrolidų antibiotikų sauga: kritinė analizė

A.I.Sinopal'nikov, I.VAndreeva, O.U.Stetsuyk
Rusijos medicinos akademija; Smolensko valstybinės medicinos akademijos Antimikrobinės terapijos tyrimų institutas

Makrolidiniai antibiotikai yra viena iš saugiausių antimikrobinių medžiagų grupių ir yra gerai toleruojami pacientams. Naudojant makrolidus, nebuvo jokių hematogenetinių ir nefrotoksinių atvejų, chondro- ir artropatijų, toksinio poveikio centrinei nervų sistemai, fotosensibilizacijos ir kitų nepageidaujamų vaistų reakcijų, būdingų kitoms antimikrobinių vaistų grupėms, ypač anafilaksinių reakcijų, sunkių toksinių alerginių sindromų ir antibiotikų, skaičių. - labai retas viduriavimas. Šioje apžvalgoje aprašytos nepageidaujamos makrolidų medicininės reakcijos, daugeliu atvejų, yra įvairių organų ir sistemų funkcijos pokyčiai, jie yra grįžtami ir sustoja po gydymo makrolidais. Palankus saugumo profilis leidžia skirti makrolidus įvairioms infekcijoms gydyti ambulatoriniuose ir stacionariuose pacientuose, įskaitant vaikus, nėščias moteris, pagyvenusius pacientus ir tuos, kurie serga ligomis.

Raktažodžiai: makrolidiniai antibiotikai, nepageidaujamos vaisto reakcijos, toleravimas.

Makrolidiniai antibiotikai yra saugiausia antimikrobinių vaistų grupė, kurią pacientai gerai toleruoja. Jie neturi jokio hemato-, nefro- ar cerebrotoksinio poveikio, nesukelia chondro- ar artropatijų, taip pat neturi įtakos fotosensibilizuojančiai sistemai. Kiti antibiotikų tipai, pvz., Anafilaksinės reakcijos, sunkūs toksikoallerginiai sindromai ir viduriavimas. Labiausiai nepageidaujamas makrolidų poveikis, aprašytas šioje apžvalgoje, yra gydymo nutraukimas. Tai nykščio taisyklė vaikams, kurie yra nėščios.

Raktažodžiai: makrolidiniai antibiotikai, nepageidaujamos reakcijos, toleravimas

Klinikinėje praktikoje daugiau kaip 50 metų naudojami makrolidiniai antibiotikai. Pirmasis šios klasės atstovas, eritromicinas, buvo aptiktas jau 1952 m., Tačiau net ir šiandien makrolidai nepraranda svarbos gydant infekcines ligas. Viena vertus, tai yra dėl to, kad makrolidai ir toliau yra labai efektyvūs gydant įprastines bendruomenei įgytas bakterines infekcijas. Kita vertus, makrolidai yra vienas iš saugiausių antimikrobinių vaistų grupių (AMP), prieinamas gydytojams, ir tai patvirtina daugybė klinikinių tyrimų ir ilgametė patirtis naudojant šią AMP grupę klinikinėje praktikoje [1].

Makrolidų klasifikacija ir atskirų grupių ypatybės

Pagal cheminę struktūrą makrolidai skirstomi į 14, 15 ir 16 narių, o pagal gamybos metodą - į natūralias ir pusiau sintetines (1 lentelė). Žinios apie makrolidų klasifikaciją yra svarbios ne tik antimikrobinio gydymo srities specialistams, bet ir praktikuojantiems asmenims, nes daugelis su sauga susijusių makrolidų savybių, pvz., Farmakokinetikos parametrai, galimos vaistų sąveikos, nepageidaujamų vaistų reakcijų rizika (HLR), tam tikru mastu dėl cheminės molekulės struktūros. Pavyzdžiui, 14 narių makrolidai (ypač eritromicinas) turi stimuliuojančią įtaką virškinimo trakto (GIT) judrumui, kuris gali sukelti diseptinius sutrikimus, o 15 ir 16 narių - šis poveikis yra daug mažiau ryškus.

1 lentelė. Makrolidų klasifikacija

NLR, atsirandantis dėl makrolidų naudojimo, daugeliu atvejų yra įvairių organų ir sistemų funkciniai pokyčiai gydymo fone, kurie yra grįžtami ir sustoja po gydymo makrolidais (2 lentelė) [2].

2 lentelė. Pagrindinis NLR ir poveikis įvairiems organams ir sistemoms, pastebėtas naudojant makrolidus žmonėms [2, su pakeitimais].

Negrįžtami anatominiai ir funkciniai pokyčiai, ty tikrojo toksiškumo apraiškos, naudojant makrolidus, yra labai reti [2].

Reikėtų pažymėti, kad skiriasi skirtingų makrolidų naudojimo NLR dažnumas ir struktūra: NLR dažnis priklauso nuo 2 iki 17%, priklausomai nuo naudojamo vaisto ir paprastai tiesiogiai priklauso nuo makrolido dozės [2].

Alerginės reakcijos

Tyrimų rezultatai rodo, kad makrolidai yra mažiausiai anafilaktogeninė antibiotikų grupė [3, 4]. Reikėtų pažymėti, kad alerginės reakcijos naudojant makrolidus yra labai retos [5]. Taigi, remiantis didelio masto tyrimu, kuriame dalyvavo 1893 pacientai, alerginių reakcijų dažnis gydant AMP buvo maksimalus, naudojant peniciliną (15,6%) ir sulfonamidus (7,3%) [6]. Eritromicinas, klaritromicinas, azitromicinas sukėlė alergines reakcijas atitinkamai 2, 0,3% ir 0,1% pacientų. Alerginės reakcijos makrolidams paprastai pasireiškia kaip dilgėlinė ir makulopapulinė eksantema [5]. Buvo aprašyti pavieniai eritromicino vartojimo anafilaksijos atvejai [7]. Trūksta duomenų apie kryžminę alergiją keliems makrolidams.

Virškinimo trakto sutrikimai

Virškinimo trakto sutrikimai (pilvo skausmas, pykinimas, vėmimas ir (arba) viduriavimas) yra dažniausiai pasitaikantys šalutiniai reiškiniai, atsirandantys naudojant makrolidus [1]. Depeptiniai sutrikimai, vartojant makrolidus, yra susiję su žarnyno judrumo stimuliavimu dėl motilino receptorių aktyvacijos, kuris atsiranda daugeliui pacientų, vartojančių eritromiciną [8]. "Nauji" makrolidai, tokie kaip azitromicinas ir klaritromicinas, pasižymi gerokai geresniu toleravimu, kuris yra susijęs su mažiau ryškiu prokinetiniu poveikiu [9, 10].

Naujausi azitromicino tyrimai pacientams, sergantiems plaučių uždegimu, parodė, kad viduriavimas ir pilvo skausmas / diskomfortas buvo dažniausiai pasireiškę nepageidaujami reiškiniai [11-13]. Klaritromicino vartojimas virškinamojo trakto dalyje sergantiems pacientams, sergantiems bendruomenės sukelta pneumonija, dažniausiai pasireiškė vėmimas, pilvo skausmas, viduriavimas ir skonio sutrikimas [14-17]. Apskritai, virškinimo trakto pažeidimai yra pagrindiniai NLR, vartojant azitromiciną ir klaritromiciną, bet yra daug rečiau nei gydant eritromicinu [18-20].

Taigi, viduriavimas yra labai dažnas skundas gydant makrolidą, tačiau paprastai jis nėra pavojingas pacientui. Daugumai BPA buvo aprašyti atvejai, kai atsirado tikrasis antibiotikais susijęs viduriavimas (Clostridium difficile susijęs kolitas), kuris yra rimta antibiotikų gydymo komplikacija, tačiau nustatyta, kad ši būklė dažniausiai pasitaiko naudojant inhibitorių apsaugotus aminopenicilinus, cefalosporinus, linkozamidus ir fluorochinolonus [21].. Makrolidai kaip toks NLR sukelia daug mažiau.

Sisteminis eritromicino vartojimas mažiems vaikams gali lemti specifinės specifinės makrolidų - pylorinės naujagimio stenozės - NLR išsivystymą [22-24]. Didžiausia pylorinės stenozės rizika stebima vartojant eritromiciną per pirmąsias 2 gyvenimo savaites pilną laiką ar artimiausius naujagimius ir daugiau nei 14 dienų [24]. Literatūroje pateikiama vienintelė ataskaita apie pylorinės stenozės vystymąsi, kuriai reikėjo chirurginės intervencijos dviem priešlaikiniams kūdikiams, sulaukusiems 7 savaičių, iš tripletų, kurie 5 dienas vartojo azitromiciną infekcijai, kurią sukėlė Bordetella pertussis [25]. Atlikta azitromicino kaip vaisto, skirto vartoti po kosulio chemoprofilaksi, veiksmingumo tyrimas, 58 naujagimiams, kurie gavo azitromiciną, nepastebėta pylorinės stenozės atvejų [26].

Kardiotoksiškumas

Vienas iš rimčiausių narkotikų (narkotikų) kardiotoksiškumo apraiškų yra QT intervalo pailgėjimas ir aritmijų atsiradimas (pvz., Pirueto skilvelių tachikardija (torsade de pointes). Šios HPL gali išsivystyti ne tik naudojant kardiologinius vaistus (ypač kai kuriuos antiaritminius vaistus ir β). -blokatoriai), bet ir kitų grupių, ypač antibiotikų, gydymui [27].

Tarp AMP, QT intervalo pailgėjimas ir aritmijų atsiradimas dažniausiai sukelia fluorokvinolonus, makrolidus (eritromiciną) ir priešgrybelinius vaistus (ypač flukonazolą ir vorikonazolą) [28]. Pasak nepageidaujamų įvykių ataskaitų sistemos (AERS), užregistruota 5 metų (nuo 2004 m. Sausio mėn. Iki 2008 m. Gruodžio mėn.) Maisto ir vaistų administracija (FDA). 374 atvejai, kai pirštinės skilvelių tachikardija išsivystė vartojant ABP, dažniausiai tokie atvejai buvo registruojami naudojant levofloksaciną (55), flukonazolą (47), moksifloksaciną (37) ir vorikonazolą (17). taikomos Tačiau dažniausiai QT intervalo pailgėjimas atsiranda, kai naudojami fluorochinolonai, eritromicinas ir klaritromicinas [29].

Nuo 1970 m. Iki 1996 m. FD A užregistravo 346 širdies aritmijos atvejus, susijusius su eritromicino vartojimu, iš kurių 49 atvejai sukėlė gyvybei pavojingų aritmijų (skilvelių tachikardija, pirueto skilvelio tachikardija, skilvelio plazdėjimas) ir (arba) mirtinų pasekmių [27].. Bandymuose su žiurkėmis ryškiausias aritminis potencialas buvo nustatytas eritromicinui ir klaritromicinui, mažesniu mastu azitromicinu ir roxitromicinu [30].

2010 m. Buvo paskelbti metaanalizės rezultatai, kuriuose buvo išanalizuoti 48 straipsniai su duomenimis apie makrolidų kardiotoksiškumą (18 klinikinių tyrimų ir 40 stebėjimo aprašymų) [31]. Visais kardiotoksiškumo atvejais 25 atvejais makrolidai buvo naudojami kaip monoterapija ir 23 atvejais kartu su kitais vaistais. Remiantis analizuotais duomenimis, nustatyta, kad visų makrolidų atveju eritromicinas kelia didžiausią QT intervalo pailgėjimo ir pirueto skilvelių tachikardijos (21/48 atvejų), po to klaritromicino (12/48) ir azitromipino (6/48). Karditoksinių reakcijų vystymosi rizikos veiksniai, vartojant makrolidus, buvo senatvė, didelės dozės, narkotikų pakartotinis paskyrimas, kartu sergantys širdies ir kraujagyslių ligos ir kitų vaistų, kurie pailgino QT intervalą [31].

Kaip ir azitromicino, jo vartojimas taip pat gali sukelti QT intervalo pailgėjimą ir aritmijų atsiradimą, tačiau tokių komplikacijų rizika gydant azitromicinu yra mažesnė nei kitų makrolidų (eritromicino ir klaritromicino), fluorochinolonų ir daugelio kitų vaistų.

Prospektyviame tyrime azitromicino poveikis QT intervalo pailgėjimui buvo tiriamas 47 pacientams nuo 19 iki 77 metų [32]. Azithromipine buvo skiriama migrantų eritemai gydyti 5 dienas (bendra vaisto dozė - 3 g). Pacientai iki ligos atsiradimo buvo praktiškai sveiki ir nebuvo gydomi azitromicinu. Visiems tyrimo dalyviams prieš gydymą buvo atliktas elektrokardiografinis tyrimas ir 7 ir 14 dienų po gydymo azitromicinu pradžios. Iš viso analizuota 141 EKG. Palyginti su pradiniais duomenimis, azitromipinas sukėlė minimalų QT intervalo pailgėjimą - 6–13 ms 7–14 dienų po azitromicino vartojimo pradžios (vidutinė pradinė linija buvo 406 ms). Kai kuriems pacientams, prieš gydymą, buvo pastebėtas QT intervalo pailgėjimas (viršijama viršutinė normos riba, viršijanti 440 ms), kuris išliko po gydymo, tačiau nė vienas pacientas (tiek normalus, tiek ilgas QT prieš gydymą) nesukėlė aritmijų [32].

Taigi šis tyrimas parodė, kad naudojant standartinį azitromicino kursą gali šiek tiek padidinti QT intervalą, nesukeliant klinikinių pasekmių. JAV medicinos bibliotekos MEDLINE duomenų bazėje galima rasti 6 pranešimus apie aritmijos atvejų, atsirandančių dėl monoterapijos azitromicinu, raidą [33–37], po to, kai po vaisto perdozavimo įvyko 33 mėnesių gyvybei pavojingų bradaritmijų atvejų (klaidingas vartojimas per parą 50 mg per parą). kg) [38].

Atminkite, kad beveik visi QT intervalo pailgėjimo atvejai, susiję su AMP vartojimu, atsirado pacientams, sergantiems keliais rizikos veiksniais (vaistų sąveika su kitais vaistais, kurie pailgina QT intervalą, moterų lytis, senatvė, kartu sergama širdies liga, genetinis polinkis ir elektrolitų sutrikimai). [29]. Atsižvelgiant į tai, siekiant išvengti širdies toksinio poveikio pacientams, sergantiems rizikos veiksniais, rekomenduojama atidžiai stebėti makrolidų dozavimą, jei reikia, anksti koreguoti vaisto dozę, stebėti EKG (kai kuriais atvejais netgi kasdien) ir vengti kartu vartoti makrolidus su kitais vaistais. QT intervalas [31].

Hipotoninės reakcijos

Nustatyta, kad klaritromicinas ir eritromicinas gali stiprinti kalcio kanalų blokatorių grupės antihipertenzinių vaistų poveikį slopindami CYP3A4-P-450 izofermentą [39-40]. Šiuo atžvilgiu labai svarbu nustatyti arterinės hipotenzijos ar šoko rizikos laipsnį, kai reikia toliau gydytis ligoninėje, tuo pačiu metu paskiriant kalcio kanalų blokatorius ir makrolidus.

Gyventojų grupės skerspjūvio tyrimas, atliktas nuo 1994 m. Balandžio 1 d. Iki 2009 m. Kovo 31 d., Buvo analizuojami 66 metų ir vyresnių pacientų, kurie vartojo vaistus iš kalcio kanalų blokatorių grupės ir kuriems reikėjo gydyti kliniškai reikšmingą hipotenziją, rezultatai. arba šokas ligoninėje [41]. Kiekvienam makrolidų antibiotikui (eritromicinui, klaritromicinui arba azitromicinui, nurodant gydymo trukmę) tyrėjai nustatė arterinės hipotenzijos ar šoko riziką, kai jie vartojami kartu su kalcio kanalų blokatoriumi.

Iš 7100 pacientų, hospitalizuotų dėl arterinės hipotenzijos, vartojant kalcio kanalų blokatorius, 176 žmonės taip pat gavo makrolidų. Pacientams, vartojantiems eritromiciną, dažniausiai pastebėta arterinės hipotenzijos raida (šansų koeficientas - OR 5,8, 95% pasikliautinasis intervalas - DI 2,3-15,0). Retiau hipotenzija buvo nustatyta pacientams, vartojantiems klaritromiciną (AR 3,75% CI 2,3-6,1). Azitromicino, kuris nesugeba slopinti citochromo P-450, skiriant kartu su kalcio kanalų blokatoriumi, vartojimas nebuvo susijęs su padidėjusia arterinės hipotenzijos rizika (OR 1,5, 95% PI 0,8-2,8).

Todėl vyresnio amžiaus pacientų grupėje kartu vartojant kalcio kanalų blokatorius su eritromicinu arba klaritromicinu gali padidėti hipotenzijos ar šoko rizika, nes reikia papildomo gydymo stacionare. Šiuo atveju, jei pacientas, kuris nuolat gauna kalcio kanalų blokatorių, turi skirti makrolidą, pirmenybė turėtų būti teikiama azitromicinui [31].

Hepatotoksinis poveikis

Makrolidai gali būti klasifikuojami kaip saugūs vaistai, nes jų hepatotoksinis potencialas, pasireiškiantis daugiausia dėl cholestatinio hepatito, yra apskaičiuotas 3,6 atvejo 100 tūkstančių pacientų. Savo hepatotoksiškumas, taip pat didžioji dauguma kitų grupių vaistų yra daugiau ar mažiau būdingas visiems makrolidams, todėl jų vartojimas didelėmis dozėmis ir (arba) ilgalaikis vartojimas gali būti susijęs su kepenų funkcijos sutrikimo rizika [42]. Priklausomai nuo gebėjimo sąveikauti su CYP3A4, visi makrolidai gali būti suskirstyti į 3 grupes [43]:

  • stiprūs CYP3A4 inhibitoriai (oleandomicinas, eritromicinas ir klaritromicinas);
  • vaistų, kurių poveikis CYP3A4 yra silpnesnis (midekamicinas, josamicinas ir roxitromicinas);
  • makrolidai, kurie neturi įtakos CYP3A4 aktyvumui (azitromicinui, spiramicinui ir diritromicinui).

Pirmosios grupės vaistai metabolizuojami kepenyse, dalyvaujant CYP3A4 fermentui, susidarius reaktyviosioms nitrozoalkano formoms, kurios jungiasi prie citochromo P-450. Kompleksinio metabolito - aktyvaus fermento centro - susidarymas sukelia negrįžtamą citochromo P-450 aktyvumo slopinimą. Antrosios grupės preparatai sudaro mažiau kompleksų, o trečioji grupė nesudaro kompleksų su citochromo P-450. Manoma, kad dėl reaktyvių metabolitų susidarymo ir sąveikos su vaistais kepenų toksiškumo rizika yra didžiausia eritromicino ir ypač mažo azitromicino, spiramicino ir diritromicino atveju [42].

Įvairūs eritromicino esteriai turi skirtingą kepenų toksiškumo laipsnį. Eritromicino etilsukcinatas didžiausią įtaką kepenų funkcijai veikia, tada estolatas -> stearatas -> propionatas seka mažėjančia tvarka [44, 45]. Tyrimų duomenimis, 15% pacientų, vartojusių eritromiciną ilgiau nei 2 savaites, kepenų fermentų kiekis padidėjo, o hepatitas - 2% [46, 47]. PSO farmakologinio budrumo duomenų bazės spontaniškų pranešimų apie visame pasaulyje analizę parodė, kad eritromicinas kartu su ceftriaksonu ir minociklinu yra tarp 15 vaistų, dažniausiai susijusių su hepatotoksinėmis reakcijomis vaikams ir paaugliams iki 18 metų [48]. Klinikinių kepenų pažeidimų (BOB) dažnumas, vartojant eritromiciną, yra 3,6 atvejo 100 tūkst. Receptų [44, 49]. Erotromicino sukeltų BOB prognozė paprastai yra palanki ir mirtini atvejai yra labai reti [50, 51].

Yra mažiau duomenų apie klaritromicino kepenų toksiškumą, tačiau paskelbtuose tyrimuose matyti, kad jis turi panašų toksinį poveikį eritromicinui, ir atrodo, kad jis susijęs su panašia LPP vystymosi rizika [52, 53]. Visų pirma JK atliktoje populiacijos studijoje koreguotas hepatotoksinių reakcijų tikimybės santykis naudojant klaritromiciną buvo net šiek tiek didesnis nei eritromicino - 6,1 ir 5,3 [54]. Apskaičiuojant hepatotoksinių reakcijų atsiradimo dažnumą, naudojant klaritromiciną, šis skaičius buvo 3,8 už 100 tūkst. Receptų (eritromicinui - 3,6 / 100 tūkstančių) [44]. Literatūroje aprašomi pavieniai ūminio kepenų nepakankamumo atvejai, įskaitant mirtinus pasekmes [52, 53, 55, 56], taip pat mirties atvejai dėl progresuojančio cholestatinio kepenų pažeidimo 59 metų amžiaus pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, sergančiu lėtiniu inkstų nepakankamumu. klaritromicinas (1 g per dieną 3 dienas) [57]. Kadangi klaritromicinas, kaip ir eritromicinas, yra CYP3A4 inhibitorius, hepatotoksinių reakcijų atsiradimo rizika gali labai padidėti dėl vaistų sąveikos ir kartu kepenų ligų [56].

Kitas gerai ištirtas saugumas yra azitromicinas. Azitromicinas yra labiausiai paskirtas AMP pasaulyje; taigi, pasak „IMS Health“, vien tik Jungtinėse Amerikos Valstijose 2009 m. buvo išrašyti 53,8 mln. receptų azitromicinui, o pagal receptus šis vaistas užėmė penktą vietą tarp visų narkotikų [58].

Pagal savo cheminę struktūrą azitromicinas yra azalidas (15 narių makrolidas) ir turi keletą privalumų, palyginti su kitais makrolidais, įskaitant galimą hepatotoksinį poveikį. Be nereikšmingo metabolizmo ir nereikšmingos vaistų sąveikos rizikos, tai siejama su žymiai mažesne azitromicino keitimo kurso (kumuliacine) doze, palyginti su kitais makrolidais, nes didinant dozę padidėja hepatotoksinio poveikio pasireiškimo rizika (3 lentelė) [59].

3 lentelė. Įvairių makrolidų dozės suaugusiųjų kvėpavimo takų infekcijų gydymui

Mažą azitromicino hepatotoksiškumo potencialą patvirtina farmakologinių epidemiologinių tyrimų rezultatai. S. Y. Chang ir T. Schiano apžvalgoje [60] pateikti duomenys apie perspektyvinius ir retrospektyvius tyrimus, skirtus narkotikų hepatotoksiškumo tyrimui, kai jie naudojami bendrosios medicinos praktikoje. Nė vienas iš tyrimų neparodė vieno atvejo, kai azitromicinas sukėlė kepenų pažeidimą. Atlikdami paiešką Nacionalinės medicinos bibliotekos „MEDLINE“ duomenų bazėje, buvo rasta 4 leidiniai, kuriuose aprašyti grįžtamojo intrahepatinio cholestazio atvejai, kai azitromiciną vartojo suaugusieji pacientai, kurių dauguma turėjo papildomų rizikos veiksnių (4 lentelė) [61–64]. Vaikams buvo aprašyti tik asimptominio kepenų fermentų kiekio padidėjimo atvejai [65].

4 lentelė. Duomenys apie kepenų medicininius pažeidimus, susijusius su azitromicino vartojimu

AERS FDA sistemos duomenų bazėje, kuri gauna NLR ataskaitas iš narkotikų gamintojų, medicinos ir farmacijos darbuotojų, taip pat pacientams, gydomiems azitromicinu nuo 1991 m. Lapkričio 1 d. Iki 2000 m. Liepos 19 d. (19 suaugusiųjų ir 5 vaikams), iš kurių 5 atvejais azitromicinas buvo vartojamas kartu su potencialiai hepatotoksiniais vaistais (paracetamoliu ar kitais nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo) [66]. Per šį laikotarpį azitromicino paskyrimų skaičius viršijo 200 mln., Todėl sunkių hepatotoksinių reakcijų dažnis buvo mažesnis nei 0,01 atvejo 100 tūkst. Paskyrimų, arba mažiau nei 1 atvejis per 10 mln.

PSO duomenų bazėje (VigiBase) nėra pranešimų apie rimtą BOB vaikams ir paaugliams, kurie gavo azitromiciną [48]. Pažymėtina, kad šios bazės analizė atskleidė tik 2 makrolidus, kurių vartojimas buvo susijęs su hepatotoksiniu poveikiu asmenims, jaunesniems nei 18 metų, eritromicinui ir josamicinui.

FDA 1 svetainėje yra dokumentas, skirtas nepageidaujamų reiškinių, užregistruotų po vaistinio preparato pateikimo į rinką, analizei, kuri įvyko, kai azitromicinas buvo vartojamas vaikams ir paaugliams pagal AERS duomenis. Nuo 2005 m. Birželio 10 d. Iki 2009 m. Rugsėjo 30 d. AERS gavo pranešimų apie 3 rimtus BOB atvejus vaikams, kurie gavo azitromiciną, iš kurių vienas reikalavo kepenų transplantacijos, tačiau nebuvo įmanoma įrodyti priežastinio ryšio su vaisto vartojimu. vienas iš jų, nes visi pacientai turėjo kitų veiksnių, kurie galėjo būti BOB priežastis, įskaitant lėtinį širdies nepakankamumą, kitų hepatotoksinio poveikio vaistų vartojimą ir ūminį virusinį hepatitą.
1 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommissions/Comm bizottságMeetingMa-terials/PediatricAdvisoryCommittee/UCM204775.pdf

Kiti makrolidai yra mažiau tiriami dėl jų reto naudojimo, tačiau jų naudojimas taip pat apibūdina BOB, įskaitant rimtus [67-73]. Taigi yra pranešimų apie cholestazės ir cholestazinio hepatito atsiradimo atvejus, kai josamicinas buvo vartojamas [69-71], ūminio hepatito atvejai, kaip padidėjusio jautrumo reakcija ir cholestazinis hepatitas, naudojant midecamiciną [67, 68], taip pat cholestatinis hepatitas [72]. ir 4 vidutinio sunkumo ir sunkių kepenų pažeidimų atvejai, vartojant spiramicino ir metronidazolo derinį, naudojamą periodonto infekcijos gydymui ir prevencijai (2 atvejai, kai atsirado jie buvo sustabdyti savarankiškai, vienam pacientui buvo paskirtas gydymas gliukokortikoidais, o kitam pacientui reikėjo persodinti kepenis dėl didelio kepenų nekrozės atsiradimo [73].

Centrinės nervų sistemos pažeidimai

Skirdama AMP ambulatorinėje praktikoje, reikėtų žinoti apie psichikos sutrikimų, kuriuos sukelia antibiotikai, atsiradimo galimybę. Remiantis MEDLINE, PSO ir FDA (JAV), 2002 m. AMP metu buvo paskelbta bendra psichikos sutrikimų (manijos) ataskaitų analizė [74]. Tarp 21 paskelbto stebėjimo, 13 buvo susijęs su gydymu izoniazidu, 6 su klaritromicinu, 1 - eritromicinu ir amoksicilinu. Pasak PSO, iš 82 atvejų 23 (27,6%) buvo gydomi klaritromicinu, 12 (14,4%) su ciprofloksacinu ir 10 (12%) ofloksacinu. Gauta pranešimų apie 15 epizodų gydymo cotrimoxazolu, metronidazolu ir eritromicinu metu. Pagal FDA, neuropsichiatriniai sutrikimai dažniausiai buvo pastebėti vartojant klaritromiciną [74]. Po 2002 m. [75–80] pasirodė pranešimų apie psichikos sutrikimus, atsiradusius gydant klaritromicinu vaikams ir suaugusiems. Iki šiol MEDLINE gydymo azitromicinu metu nėra pranešimų apie psichikos sutrikimus.

Makrolidų saugumo profilio priklausomybė nuo gydymo eigos trukmės ir vaisto dozės

Trumpų makrolidų terapijos kursų toleravimas

Azitromicino vartojimas suaugusiems pacientams, sergantiems bendruomenės sukeltomis infekcijomis, taikant standartinę 1,5 g dozę (500 mg per parą 3 dienas iš eilės) pasižymi geru toleravimu [81]. Vertinant stebėjimo rezultatus, 3229 pacientai, iš kurių 1616 vartojo azitromiciną ir 1613 - standartinį gydymo būdą su etaloniniais vaistais (amoksicilinu, amoksicilinu / klavulanatu, cefacloru, klaritromicinu arba roxitromicinu), HLR dažnis azitromicino grupėje buvo 10,3% ir 11,5%. palyginamųjų vaistų grupė.

Vidutinė NLR trukmė nuo virškinimo trakto ir vidutinė viduriavimo trukmė buvo statistiškai reikšmingai trumpesnė azitromicino grupėje, palyginti su kitais antibiotikais (5,5 dienos, palyginti su 6,0 dienomis, p = 0,0007, 3,4 dienos, palyginti su 7,0 dienomis). dieną, atitinkamai p = 0,003). Be to, atsižvelgiant į azitromicino vartojimą, gerokai mažesnis pacientų skaičius turėjo nutraukti gydymą AMP dėl HLR vystymosi (6 vs. 34, p = 0,0001) [81].

Tarptautinių klinikinių tyrimų, atliktų suaugusiesiems, I, II ir III etapuose 3768 pacientams buvo pykinimas (3,8%), viduriavimas (3%), pilvo skausmas (1,9%) ir galvos skausmas. skausmas (1,7%) [20].

Roksitromicinas paprastai yra gerai toleruojamas. Pagal 17 daugiacentrių lyginamųjų ir nepalyginamų tyrimų, galimas nepageidaujamas reiškinys, susijęs su AMP, buvo pastebėtas 120 (4,1%) iš 2917 pacientų, kurie vartojo standartinę 150 mg du kartus per parą vartojančią roksitromicino dozę [82]. 9 dvigubai akluose, placebu kontroliuojamuose tyrimuose roksitromicinas buvo lyginamas su doksiciklinu, eritromicino estolatu, limeciklinu ir cefradinu. Roxitromicino toleravimas buvo gerokai geresnis už doksicilino (keturių tyrimų) ir eritromicino etilsukcinato toleravimą (1 tyrimas) [82].

Pažymėtina, kad NLR dažnis iš virškinimo trakto azitromicino vartojimo fone yra mažesnis nei gydant kitais makrolidais [1]. Trumpo gydymo režimas reiškia, kad azitromicino poveikis žarnyno judrumui bus trumpesnis nei naudojant kitus makrolidus. Be to, klinikinė patirtis rodo, kad toks šalutinis poveikis greitai nutraukiamas pasibaigus vaisto vartojimui (paprastai per 24 valandas) [1].

Makrolidų terapijos ilgų kursų toleravimas

Atsitiktinės atrankos būdu atliktas dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas dėl ilgalaikio azitromicino vartojimo, skirto 1,2 mg kartą per savaitę, veiksmingumo, siekiant užkirsti kelią MAS infekcijai užsikrėtusiems ŽIV sergantiems pacientams, buvo gauti duomenys apie vaisto saugumą [83]. Vidutinė gydymo azitromicinu trukmė buvo 400 dienų, placebo - 340 dienų. Viso tyrimo metu NLR dažniausiai buvo stebimas pacientams, sergantiems virškinimo traktu. Taigi, bent viena nepageidaujama reakcija iš virškinimo trakto, laikoma susijusia su terapija su tiriamuoju vaistu, buvo nutraukta 78,9% pacientų azitromicino grupėje (n = 90) ir 27,5% pacientų placebo grupėje (n = 91). Azitromicino grupėje, bent kartą per visą gydymo laikotarpį, buvo pastebėtas viduriavimas 52,2% pacientų, 32,2% pykinimas ir 26,7% pilvo skausmas, tačiau didžioji dalis HLR buvo lengvos ar vidutinio sunkumo. pasireiškė tik tą dieną, kai buvo vartojamas vaistas, patenkinamai toleruojamas ir dėl to nereikėjo nutraukti ankstyvo gydymo. Azitromicino grupėje 7 (8,2%) pacientų ir 2 placebo grupėje (2,3%) pacientai buvo pašalinti iš tyrimo dėl NLR (p = 0,14); tuo pačiu metu vidutinė pacientų gydymo trukmė iki eliminacijos buvo 112 dienų azitromicino grupėje [83]. Laboratorinių parametrų pokyčiai, visų pirma 5 kartus padidėjęs aspartato aminotransferazės kiekis, buvo stebėti 4,8% pacientų azitromicino grupėje ir 2,4% pacientų placebo grupėje ir alanino aminotransferazė atitinkamai 5% ir 0% pacientų. Tyrimo metu azitromicino grupėje ir 4 placebo grupėje buvo užregistruoti 3 klausos praradimo atvejai; tuo pačiu metu viename paciente, esančiame azitromicino grupėje, ir 4 pacientams placebo grupėje, objektyvūs klausos praradimo požymiai binauralio audiometrijos metu [83].

Duomenys apie azitromicino teigiamą saugumo profilį buvo patvirtinti metaanalizės duomenimis apie ilgalaikį (6 mėnesių) vaisto vartojimą pacientams, sergantiems cistine fibroze (nepageidaujami reiškiniai buvo reti, nors azitromicino vartojimas didelėmis dozėmis 1 kartą per savaitę NLR iš virškinimo trakto pusės) dažniau) [84] ir pacientams, sergantiems sunkia lėtine obstrukcine plaučių liga, dažnai pasunkėjusi (azitromicino vartojimas buvo 500 mg dozė 3 kartus per savaitę 12 mėnesių). buvo pastebėta kliniškai reikšmingų nepageidaujamų reiškinių gydymo kursą [85].

722 pacientų, gydytų klaritromicinu, stebėjimo rezultatų analizė parodė, kad nepageidaujamas virškinimo trakto poveikis sukėlė gydymo nutraukimą 21 (2,9%) pacientui [86]. Vėlesni placebu kontroliuojamo tyrimo rezultatai parodė, kad profilaktinis klaritromicino vartojimas, lyginant su placebu, buvo susijęs su šiek tiek didesniu skonio sutrikimų dažniu [87].

Tolerancija didelėms makrolidų dozėms

Ne gonokokinio uretrito gydymui vienkartinė azitromicino dozė 1 g dozėje yra labai veiksminga, tuo pat metu didesnės dozės vartojimas dažniausiai didina HLR dažnį, tačiau dauguma HLR yra švelnūs [88]. Pacientai, vartojantys klaritromiciną per burną didelėmis dozėmis, dažnai nurodo stiprų metalo skonį. Mažame tyrime, kuriame dalyvavo 13 senyvo amžiaus pacientų, kuriems buvo skiriama klaritromicino 1 g 2 kartus per parą lėtinei mikobakterinei infekcijai, 12 pacientų pranešė apie tokį HLR [89]. Be to, šiame tyrime dalyvavę pacientai pastebėjo didelį pykinimą (92%), vėmimą (54%), centrinės nervų sistemos sutrikimus (54%) ir kepenų fermentų padidėjimą (38%). Dėl didelio nepageidaujamo gydymo poveikio per tris gydymo mėnesius dauguma (85%) pacientų buvo priversti nutraukti gydymą klaritromicinu.

Išvada

Makrolidiniai antibiotikai yra viena iš saugiausių antimikrobinių medžiagų grupių ir yra gerai toleruojamos. Naudojant makrolidus, hematopoetinį, nefrotoksiškumą, chondro- ir artropatijų vystymąsi, toksinį poveikį centrinei nervų sistemai, fotosensibilizaciją ir nemažai nepageidaujamų vaistų reakcijų, būdingų kitoms antimikrobinių vaistų klasėms, ypač anafilaksines reakcijas, sunkius toksiškus alerginius sindromus ir antibiotikus. susijęs viduriavimas yra labai retas. Nepageidaujamas poveikis atliekant makrolidus, aprašytas šioje apžvalgoje, daugeliu atvejų yra įvairių organų ir sistemų funkciniai pokyčiai, jie yra grįžtami ir sustoja po gydymo makrolidais. Palankus saugumo profilis leidžia skirti makrolidus įvairioms infekcijoms gydyti ambulatoriniuose ir stacionariuose pacientuose, įskaitant vaikus, nėščias moteris, pagyvenusius pacientus ir tuos, kurie serga ligomis.

Informacija apie autorius:
Sinopalnikovas Aleksandras Igorevičius - dr. mokslai, prof., vadovas. kaf pulmonologija; Andreeva Irina Veniaminovna - Cand. medus Mokslai, doc. mokslo sotr. Olga Stetsyuk - Cand. medus Mokslas, str. mokslo sotr.